為何有人對Ozempic類藥物反應較弱？研究把線索指向PAM基因變異

Ozempic、Wegovy與同類GLP-1藥物近年快速進入糖尿病與肥胖治療核心，但同一種藥並不會在每個人身上產生同樣結果。對第二型糖尿病患者而言，這種差異尤其關鍵：若血糖遲遲無法達標，問題未必只是用藥時間、生活型態或依從性，還可能牽涉到身體對GLP-1訊號本身的敏感度。

一項發表於《Genome Medicine》的研究，結合人類遺傳資料、小鼠實驗與三項糖尿病藥物臨床試驗的再分析，將焦點放在PAM基因。研究團隊指出，約一成一般人口帶有某些PAM變異，這些變異與第二型糖尿病風險、體內GLP-1濃度，以及接受GLP-1受體促效劑後的血糖改善幅度有關。

PAM基因負責的酵素參與多種胜肽荷爾蒙成熟過程。研究中，兩個PAM變異p.S539W與p.D563G分別使血清中的PAM amidation活性下降約52%與20%。有趣的是，帶有變異的人與Pam基因缺失小鼠的循環GLP-1濃度反而較高；但研究者推測，長期偏高的GLP-1訊號可能伴隨較低的敏感度，形成一種類似「GLP-1抗性」的狀態。

臨床資料讓這個機制假說更有重量。研究團隊對三項試驗、共1,119名參與者進行統合分析後發現，帶有p.S539W變異者接受GLP-1受體促效劑治療後，HbA1c降幅較小：平均約下降0.69%，非帶因者則下降約1.24%。六個月後，帶因者達到HbA1c低於7%的比例為11.5%，非帶因者為25.3%。

這個差異並未同樣出現在其他糖尿病藥物上。研究報告指出，對磺醯尿素類、二甲雙胍或DPP-4抑制劑，帶有相關PAM變異者並未顯示相同的反應落差。這使研究者更傾向認為，PAM變異影響的是GLP-1路徑相關的治療反應，而不是泛指所有降血糖藥物都較不有效。

不過，研究結論目前主要指向血糖控制，不應直接推論到減重效果。Stanford Medicine對這項長達十年的國際研究說明也特別指出，這些變異是否會影響Ozempic或Wegovy等藥物的體重下降效果，仍不清楚。GLP-1藥物同時作用於胰島素分泌、胃排空、食慾與中樞神經訊號，血糖與體重未必受同一組限制因素支配。

背景脈絡

這項發現也補上了GLP-1治療討論中較少被看見的一塊。近期許多研究聚焦於停藥、復用、副作用與保險給付如何影響病人能否長期使用；PAM研究則把問題推進到另一層：即使病人持續用藥，基因差異也可能讓部分人較難達到相同血糖目標。它還不是臨床上可立即用來決定處方的檢測指南，但為精準糖尿病治療提出了一個更具體的生物學入口。