癌細胞如何借用修復程式遠征？ZFP36L2串起腸道再生與大腸直腸癌轉移

腸道受傷後，成熟細胞可以暫時倒退，重新取得幹細胞能力以修補組織。刊於《Nature》的研究顯示，大腸直腸癌可能挪用同一套生存程式，在離開原發腫瘤、抵達遠端器官後重建腫瘤；居中協調這場轉換的，是RNA結合蛋白ZFP36L2。

研究團隊分析人類正常結腸、原發腫瘤與轉移病灶的單細胞資料，發現ZFP36L2在LGR5陽性的腸道幹細胞樣細胞中表現突出。過去定序研究顯示，約5%至10%的大腸直腸癌帶有ZFP36L2突變，其中不少可能使蛋白失去功能，提示它與腫瘤細胞命運並非單純的伴隨關係。

在兩種小鼠腸道損傷模型中，移除Zfp36l2會妨礙成熟細胞回到LGR5陽性的幹細胞狀態，使腸道修復不完整；由小鼠組織建立的類器官也較難再生。這些結果把ZFP36L2定位為壓力後「去分化」所需的開關，而不只是幹細胞的標記。

癌症實驗呈現更複雜的圖景。團隊在四株病人來源的大腸直腸癌類器官中降低ZFP36L2，並移植至小鼠：部分模型的肝、肺轉移負荷下降，顯示癌細胞若無法重返LGR5陽性的典型幹細胞狀態，較難完成轉移播種與生長。然而，原本可塑性較高的轉移細胞仍可能改走鱗狀或神經內分泌樣等非典型分化路線；這類異質狀態在臨床資料中與較差結果相關。

機制上，ZFP36L2會辨認壓力相關信使RNA之3′非轉譯區內富含AU的序列，形成依賴RNA、可動態聚散的生物分子凝聚體，協助降解RNA並終止壓力反應。組織解離、缺乏生長因子及低劑量伊立替康均可促進凝聚體形成；病人腫瘤中常見的截短突變則失去這項能力，將基因突變、RNA代謝與細胞狀態轉換連成一條機制鏈。

這項工作延續研究團隊2025年在癌症研究會議發表的初步成果，相關人類RNA定序資料亦已收錄於GEO資料庫。它提供了新的治療入口，卻尚未證明直接抑制ZFP36L2能安全治癌：目前證據主要來自小鼠、類器官及人類檢體關聯分析，而且ZFP36L2同時參與正常腸道修復；阻斷它既可能壓低典型轉移，也可能選出更具異質性的替代細胞狀態。