拆掉癌細胞的「耐藥支架」：TopBP1抑制劑在動物模型重啟治療反應

癌症治療最棘手的轉折之一，是原本有效的藥物逐漸失去作用。貝勒醫學院研究團隊如今嘗試從癌細胞共用的生存機制下手：以實驗性小分子CS18干擾TopBP1，希望削弱腫瘤修復損傷、維持生長及逃避藥效的能力，進而把已經關上的治療窗口重新打開。

TopBP1是一種沒有典型酵素活性的支架蛋白，透過多個BRCT結構域召集其他蛋白，協調DNA複製、損傷修復與細胞週期檢查點。這類依靠蛋白質交互作用運作的標的，通常比酵素活性位點更難以藥物化。研究人員設計CS18鎖定TopBP1的BRCT7/8區域，試圖阻斷其關鍵結合網路，而非直接抑制一種催化反應。

依研究團隊公布的結果，CS18可提高PARP抑制劑的抗癌作用。PARP抑制劑原本便是利用腫瘤DNA修復缺陷造成致命打擊，但癌細胞可能透過重建修復能力或改變訊號路徑形成抗藥性；干擾TopBP1，理論上可使這套備援系統再次暴露弱點。不過，目前資料仍不足以判定哪些腫瘤的分子特徵最適合這種組合療法。

另一項實驗聚焦於對奧希替尼產生抗藥性的肺癌細胞。奧希替尼是治療特定EGFR突變非小細胞肺癌的重要標靶藥物，但後天抗藥幾乎無可避免。研究人員發現，加入CS18後，抗藥細胞重新出現藥物敏感性，顯示TopBP1可能位於不同耐藥路徑交會的位置，而不只影響單一癌種或單一藥物。

在動物腫瘤模型中，含CS18的治療降低了腫瘤生長，研究團隊並未觀察到重大毒性訊號。這是支持後續開發的必要一步，卻不能等同人體安全：TopBP1也參與正常細胞的DNA複製與基因體穩定，未來仍須釐清藥物的選擇性、體內分布、可耐受劑量，以及長期抑制是否傷及快速更新的正常組織。

這項成果目前提供的是前臨床概念驗證，而非可供患者使用的新療法。CS18尚須經過藥物動力學、毒理及更廣泛腫瘤模型測試，之後才可能進入人體試驗；研究者也需建立生物標記，辨認哪些耐藥機制確實依賴TopBP1。若這些門檻能被跨越，TopBP1抑制策略的價值或許不在取代現有藥物，而在延長它們仍然有效的時間。