Tau標靶藥跨過生物標記門檻，卻留下「低劑量更有效」的謎題

阿茲海默症藥物開發長期聚焦類澱粉蛋白，如今另一項核心病理可能迎來突破口。實驗性藥物diranersen在一項第2期試驗中，不僅降低患者腦內與腦脊髓液中的Tau蛋白指標，也在多項認知評估上呈現減緩惡化的訊號。這是Tau標靶療法迄今少見地同時碰觸生物標記與臨床表現，但結果並非沒有裂縫。

Diranersen又稱BIIB080，是一種反義寡核苷酸。它透過干擾MAPT基因的信使RNA，從源頭減少各種Tau蛋白的製造，而非只清除細胞外已形成的蛋白。藥物必須經由腰椎穿刺注入脊髓周圍的液體，給藥方式比一般口服藥或靜脈注射更具侵入性。

全球第2期CELIA試驗納入416名因阿茲海默症而出現輕度認知障礙或輕度失智的患者，所有人此前均未接受抗類澱粉蛋白療法。研究採隨機、雙盲、安慰劑對照設計，測試每六個月60毫克、每六個月115毫克，以及每三個月115毫克三種療程，追蹤76週。

在生物標記方面，各劑量組的腦脊髓液總Tau平均較基線下降50%至65%；131人參與的正子攝影子研究也顯示，所有劑量組在受評估腦區的Tau病理均有下降。臨床表現以最低劑量最突出：與安慰劑相比，每六個月60毫克組在整合認知與日常功能的CDR-SB量表上，惡化幅度減少26%；ADAS-Cog13與MMSE認知量表所見的減緩幅度分別為42%與50%。

然而，CELIA原本要驗證的是劑量愈高，CDR-SB改善是否愈明顯，結果並未出現這種關係，因此試驗未達主要終點。高劑量帶來更大的Tau下降，臨床訊號卻以最低劑量最強；此外，各組在一項日常生活功能量表上未與安慰劑拉開差距。這種生物標記與療效不一致的情形，使目前數據更接近值得追查的線索，而非已經確立的治療效果。

安全性資料顯示，多數不良事件屬輕至中度，常見問題包括操作相關疼痛、腰椎穿刺後症候群與短暫意識混亂；後者多在給藥數日內發生，並於一週內緩解。研究人員未觀察到部分抗類澱粉蛋白藥物相關的腦部影像異常訊號，但長期、反覆鞘內給藥的耐受性仍須持續評估。

Biogen計畫讓diranersen進入確認性第3期試驗，首要難題將是選定劑量，並在更大族群中重現認知與功能效益。現階段資料主要來自學術會議與公司公布的分析，藥物尚未獲美國食品藥物管理局或其他監管機構核准，也無法在臨床試驗之外使用。若後續研究成立，它可能讓阿茲海默症治療從單一清除類澱粉蛋白，走向同時處理多種病理的組合策略。