Tau闖入粒線體，阿茲海默症藥物開發浮現另一條路

阿茲海默症藥物開發長年圍繞類澱粉蛋白與tau堆積，如今，一項由史丹佛大學研究人員主導的研究，將視線移向細胞的能源核心。團隊提出，tau不只會形成神經纖維糾結，還可能直接闖入粒線體、逆轉部分電子流向，從內部推動神經細胞受損。

研究鎖定「粒線體反向電子傳遞」（reverse electron transport，RET）。正常情況下，粒線體沿電子傳遞鏈製造細胞所需能量；研究人員發現，磷酸化程度較高的tau會與粒線體複合體I次單元NDUFS3直接結合，促使電子反向流動。這個過程產生過量活性氧，並降低NAD⁺與NADH的比例，打亂細胞的氧化還原平衡。

破壞並非單向發生。RET升高後產生的氧化壓力與發炎訊號，又會促進更多tau磷酸化，形成自我強化的循環。研究團隊因此認為，這條路徑可能補上長期未解的一環：tau異常如何與阿茲海默症及其他tau蛋白病常見的粒線體功能障礙相連。

研究涵蓋果蠅、tau蛋白病小鼠，以及由人類誘導多能幹細胞培養而成的神經元。以基因方式干預RET，或使用藥物抑制這項過程，都能減輕氧化壓力、粒線體異常、突觸缺陷及神經發炎；在動物模型中，學習與記憶表現也有所改善。阿茲海默症與進行性核上性麻痺患者的死後腦組織分析，則顯示同一機制可能與人類疾病相關。

這項策略與直接清除tau不同：它試圖截斷tau造成傷害的下游迴路，同時避免完全移除tau的正常功能。研究還發現，不同磷酸化位置對tau與NDUFS3的結合影響不一，意味未來若要精準介入，可能必須區分真正驅動毒性的tau狀態，而不能把所有tau一概視為有害。

不過，這份研究目前是尚未完成同儕審查的預印本，所有治療結果也都來自細胞與動物實驗。RET可能參與正常的壓力調節，複合體I又是能量代謝的重要環節；長期抑制是否傷害正常粒線體功能、適合何種患者，以及能否在人腦達到安全有效的暴露量，仍須經毒理與人體試驗回答。

兩名研究作者Bingwei Lu與Su Guo已共同創辦Cerepeut，嘗試把這套機制轉化為藥物。公司將CP-235描述為可進入中樞神經系統、每日口服一次的RET小分子抑制劑，但相關療效與開發狀態目前主要來自公司資料，尚無獨立審查的人體臨床證據。這條新路徑的真正分量，將取決於它能否跨過從多模型保護作用到患者疾病修飾效果的巨大落差。