讓遠端腫瘤的T細胞撐下去：SFRP2路徑揭示放射免疫治療的新阻力

放射線照向一處腫瘤，另一處未受照射的腫瘤也隨之縮小，這種罕見的「遠隔效應」一直是癌症治療令人期待、卻難以穩定重現的現象。刊登於《Communications Medicine》的研究提出，問題可能不只在於免疫系統能否發動攻勢，更在於抵達遠端腫瘤的CD8陽性T細胞能否承受壓力、存活下來。

Yu-Jie Zeng、Kui-Mao Zhuang、Yan-Pei Zhang等人利用雙側小鼠腫瘤模型，對其中一側施以分次放射治療並搭配抗PD-1抗體，再比較受照射腫瘤、腫瘤引流淋巴結及遠端腫瘤的免疫變化。結果顯示，治療確實能在局部啟動免疫，也能在淋巴結促成T細胞活化；然而在具抗性的遠端腫瘤內，CD8陽性T細胞未能持續累積。

研究將這道斷點追到腫瘤基質。單細胞RNA定序、免疫染色與人類肺癌檢體分析顯示，SFRP2主要富集於纖維母細胞樣的基質區域，且其訊號愈高，CD8陽性T細胞浸潤通常愈少。細胞共同培養實驗進一步支持一項機制：纖維母細胞分泌的SFRP2會削弱鄰近T細胞的壓力保護反應，使它們更容易啟動凋亡。

關鍵路徑落在WNT、熱休克因子HSF1與壓力反應蛋白HSPA1A／HSP70之間。研究團隊在小鼠纖維母細胞中特異性刪除Sfrp2後，遠端腫瘤內的CD8陽性T細胞凋亡減少，相關壓力韌性程式也重新活化；在細胞實驗中，提高Hspa1a表現則可降低與SFRP2相關的caspase-3活化。這些結果把「T細胞抵達腫瘤」與「T細胞在腫瘤裡活得夠久」區分為兩道不同關卡。

這項發現也為放射治療與免疫檢查點抑制劑的組合策略提供另一個方向。現行組合多著眼於提高腫瘤抗原釋放或解除T細胞抑制；若SFRP2—WNT—HSF1軸確實是遠端腫瘤的生存障礙，未來或可從改造纖維母細胞訊號、恢復T細胞壓力反應著手，讓遠隔反應維持得更久。

不過，證據仍以小鼠機制實驗及人類肺癌檢體的關聯分析為主，尚未證明阻斷SFRP2可在患者中改善療效，也未建立適合臨床使用的介入方式、劑量與安全範圍。論文目前亦是先行公開、尚待進一步編校的版本。SFRP2在不同癌別與正常組織中的作用是否一致，以及哪些患者的腫瘤真正受這條路徑主導，仍需更多動物研究與前瞻性臨床驗證。