替T細胞補上兩道啟動訊號：雙蛋白接合器攻擊大腸直腸癌類器官

實體腫瘤不只難以讓免疫細胞深入，也常缺少足以維持攻擊的刺激訊號。泰國研究團隊如今嘗試用兩種互補的雙特異性蛋白接合器，把T細胞需要的「啟動」與「共刺激」分開送達，並讓兩道訊號都依賴大腸直腸癌細胞表面的標誌。

第一種接合器一端辨識腫瘤相關抗原間皮素（MSLN），另一端結合T細胞的CD3；第二種則連接癌細胞表面的NECTIN2與T細胞上的CD28。這套設計相當於利用兩座分子橋梁，把T細胞拉近癌細胞，同時補上CD3主訊號及CD28共刺激訊號，試圖提高對同時表現兩種抗原之腫瘤的選擇性。

研究人員先分析大腸直腸癌中的MSLN與NECTIN2表現，再建立可穩定製造兩種接合器的細胞株。體外結合試驗顯示，兩種蛋白可分別辨識預定的腫瘤抗原與T細胞受體；與未加入接合器的T細胞相比，接受雙接合器刺激的T細胞對MSLN及NECTIN2高表現癌細胞展現較強毒殺作用。

在患者來源的大腸直腸癌類器官中，研究團隊也觀察到相同方向的結果：雙陽性類器官遭受的殺傷增加。共培養後，T細胞釋放TNF-α、IFN-γ、顆粒酶、穿孔素及顆粒溶素等效應分子，而IL-6未見升高。這項結果支持雙接合器確實能在較接近患者腫瘤特徵的三維模型中驅動免疫反應，但不能據此推定人體不會發生細胞激素相關毒性。

類器官仍無法完整重現血管、基質、免疫抑制細胞及藥物在體內的分布。研究目前也未提供動物療效、正常組織交叉反應、長期毒性或人體劑量資料；尤其CD28共刺激可能帶來強烈免疫活化，MSLN與NECTIN2又並非癌細胞專屬標誌，安全範圍將是後續開發的核心問題。

這項工作曾於2026年3月28日至29日在台北舉行的WIC-APAC會議上，由Mahidol University的Suyanee Thongchot於SITC-WIC青年研究者獎場次發表，完整論文則於7月29日刊登。期刊同時註明目前公開的是尚未完成文字編修的版本；下一步仍須以動物模型檢驗抗腫瘤效果、組織選擇性及全身性免疫風險，才能判斷這套現成蛋白療法是否具備進入臨床開發的條件。