一次給藥、在RNA層級修正錯字：Rett症候群新療法跨出臨床前一步

Rett症候群的治療難題，不只是把缺少的蛋白質補回來，還要在遍布腦部的神經細胞中精準控制補回多少。Shape Therapeutics與Rett Syndrome Research Trust（RSRT）宣布合作，將推進一項以人工智慧設計、期望只需給藥一次的RNA編輯療法，企圖從致病訊息本身恢復MeCP2蛋白質。

Rett症候群主要由X染色體上的MECP2基因突變引起，多見於女性，會造成發展退化、動作與溝通障礙、癲癇及呼吸異常。Shape目前鎖定R168X無義突變：這項突變在製造蛋白質的指令中過早放入停止訊號，導致細胞無法產生完整的MeCP2。

療法的核心是一段經設計的導引RNA，把細胞原有的ADAR酵素帶到MECP2信使RNA的特定位點，將腺苷轉換成細胞讀作鳥苷的肌苷，藉此改寫錯誤的停止密碼。這項操作不直接更動DNA；Shape所稱的AI，則用於從大量可能序列中尋找編輯效率與專一性較佳的導引RNA，而非用演算法直接判斷病人是否適合治療。

Shape在2026年公布的預印本研究顯示，療法經靜脈注射至帶有R168X突變的小鼠後，目標RNA的編輯率約達70%，腦內多個區域的MeCP2蛋白質明顯恢復，Rett樣表現與存活時間也獲改善。這些結果仍屬單一突變動物模型，論文尚未完成同儕審查，也不能直接推定人體會有相同療效。

「一次給藥」的構想仰賴Shape自行開發的病毒衣殼，把能持續產生導引RNA的遺傳載荷送入中樞神經系統。RNA分子上的修正本身並非永久，但若載體可長期留在細胞內，便可能持續招募ADAR。這與必須定期鞘內注射小RNA的策略不同；RSRT表示，合作也讓其得以比較病毒與其他遞送途徑。該組織目前投入Rett RNA編輯研究組合的資金合計為1,040萬美元，但此次合作的個別金額與開發時程未公開。

最大的關卡仍是遞送與劑量。病毒載體能否安全而均勻地抵達人類腦部、是否會引發免疫反應，以及導引RNA會不會誤改其他轉錄本，都需要更完整的毒理與長期追蹤。MECP2表現過低會致病，過高同樣可能傷害神經系統，因此「恢復多少」與「哪些細胞被修正」將是進入人體試驗前的重要問題。

此外，R168X只涵蓋Rett症候群的一部分患者；不同MECP2突變可能需要各自設計並驗證導引RNA。這次合作把一項已有小鼠概念驗證的技術推向更系統化的臨床前開發，但目前尚無人體試驗資料，也未公布監管申請或首次臨床試驗日期。