從RNA剪接切入癌症弱點：英國癌症研究機構資助ORIC-259早期開發

當癌症對PARP抑制劑產生抗藥性，尋找另一個能讓腫瘤失去生存優勢的弱點，便成為治療研發的重要課題。口服小分子候選藥物ORIC-259瞄準的，是癌細胞內難以直接用藥物對付的CIP2A蛋白：它試圖改變製造這種蛋白的RNA訊息，從源頭減少蛋白生成。

ORIC Pharmaceuticals於10月5日宣布與英國癌症研究機構（Cancer Research UK）簽訂協議，後者旗下藥物開發中心將全額資助、擔任試驗委託者，並設計與執行臨床試驗申請所需的前置研究及第1／2期試驗。Cancer Research Horizons翌日也確認合作，說明試驗將評估安全性、耐受性與初步抗腫瘤活性。這是推進人體研究的安排，尚非試驗已開始收案的消息。

CIP2A參與癌細胞的訊號調節、細胞分裂及DNA損傷反應。依ORIC的說明，ORIC-259會改變RNA剪接，使訊息中出現提前終止蛋白製造的訊號，進而促使該訊息RNA降解、降低CIP2A蛋白。這種方法以小分子介入細胞原有的RNA處理流程，為難以直接抑制的蛋白提供另一條研發路徑。

這條路徑尤其指向同源重組修復缺陷（HRD）癌症。Cancer Research Horizons指出，研究已在BRCA突變癌症中辨識出CIP2A的「合成致死」弱點：癌細胞原有的修復缺陷，可能使它更依賴另一項生存功能，一旦後者也遭阻斷，便難以維持存活。不過，這項生物學線索能否轉化為患者可承受且有效的治療，仍須人體資料回答。

ORIC表示，臨床前研究在對PARP抑制劑敏感及抗藥的情境中，都觀察到抗腫瘤活性。合作方因此提出，ORIC-259可能用於PARP抑制劑抗藥後，也可能探索與PARP抑制劑或其他藥物併用。這些仍是待驗證的方向；本次公告未提供足以獨立評估效果的完整模型、劑量與數據，也沒有患者療效結果。

合作同時安排了後續權利歸屬。ORIC保留在取得第1／2期資料後重新取得ORIC-259權利的專屬選擇權，Cancer Research UK則有資格收取後續里程碑款項及權利金，商業關係由Cancer Research Horizons管理。雙方未公布款項金額；ORIC表示，這種安排可讓公司將內部資源集中於較後期的臨床管線。

接下來的關鍵，是人體試驗能否找到安全、可耐受且具有抗腫瘤訊號的劑量。本次公告未交代試驗啟動日期、收案規模或完整入選條件。對BRCA突變與HRD癌症患者而言，合作讓一項新的治療構想有了推進資源，但距離證明它能克服抗藥性，仍有臨床研究要完成。