省去體外製造：新型mRNA奈米粒子在小鼠體內直接生成CAR-T細胞

CAR-T療法通常得先從患者血液取出T細胞，在體外進行基因改造、培養與品質檢驗，再回輸體內。這套流程費時、昂貴，也限制了治療規模。廈門大學等機構的研究團隊如今提出另一條路徑：以mRNA奈米粒子直接在動物體內短暫改寫T細胞，使其獲得辨識病變組織的能力。

這項刊於《Nature Materials》的研究使用名為ERTLNP的聚合物—脂質奈米粒子。靜脈注射後，載體所攜帶的功能性mRNA主要在脾臟表現，並優先轉染脾臟T淋巴球。與部分既有體內CAR-T策略不同，它不必在粒子表面接上抗體等配體，也不需另行對T細胞施加外部刺激。

材料本身不只是運送工具。研究團隊的機制實驗顯示，ERTLNP可能透過細胞表面的IGF-1R及細胞內TM4SF5訊號，匯入PI3K／AKT／mTOR路徑，改變T細胞代謝並促進增殖與效應功能。實驗生成的T細胞也呈現相對較少的耗竭相關表型，但這些結果尚不足以推定人體內會出現相同反應。

為測試治療用途，研究人員裝入辨識纖維母細胞活化蛋白FAP的CAR mRNA。動物接受全身性給藥後，體內短暫形成具有功能的CAR-T細胞，進而清除病理性活化纖維母細胞。論文報告肺纖維化與癌症模型中的治療效果；校方資料另稱，研究也評估了肝纖維化與胰臟癌小鼠模型。

以mRNA取代永久性基因改造，可能讓CAR表現隨時間消退，為鎖定FAP這類也可能出現在組織修復過程中的標的提供一道可逆的安全邊界。然而，短暫表現也可能意味著需要重複給藥；每次注射能轉染多少T細胞、免疫活化是否可控，以及不同器官是否會累積載體，都將影響臨床可行性。

目前證據仍限於前臨床模型。研究所稱的低脫靶效應尚未經人體試驗驗證，動物中的纖維化消退與腫瘤控制也不能直接換算為患者療效。若要走向臨床，研究者還須建立可重現的製造與劑量標準，釐清細胞激素釋放、健康組織受損及重複用藥的風險，並證明這種體內生成方式確實能比現行CAR-T製程更快、更安全或更具成本效益。