البحث عن أهداف جديدة على سطح الخلايا السرطانية: خلايا CAR-T الموجّهة إلى MPZL1 تقضي على بعض الأورام في تجارب على الفئران

لكي تتمكن الخلايا المناعية من اقتحام الأورام الصلبة، لا بد أولاً من العثور على علامة تتيح التعرّف على الخلايا السرطانية مع تجنّب الأنسجة الطبيعية قدر الإمكان. ركّز فريق بحثي من هايدلبرغ على بروتين MPZL1، الذي يظهر بكميات كبيرة على سطح الخلايا السرطانية، وصمّم خلايا CAR-T موجّهة إليه، محققاً تأثيرات مضادة للأورام في مزارع الخلايا وتجارب الفئران. وتشير هذه الدراسة إلى أن وفرة البروتين المكشوف على سطح الخلية قد تكون، عند البحث عن أهداف علاجية، بأهمية كونه محرّكاً للسرطان.

أُجريت الدراسة بالتعاون بين مؤسسات تشمل كلية الطب بجامعة هايدلبرغ، ومستشفى جامعة هايدلبرغ، والمركز الألماني لأبحاث السرطان، ونُشرت في 10 سبتمبر في مجلة «Nature Communications»، وأعلن المستشفى خبر الدراسة في 5 أكتوبر. حلّل الفريق أولاً التغيّرات في عدد نسخ الجينات في 2,703 عينات سرطانية، ثم فحص بروتين MPZL1 في 2,335 عينة مستأصلة جراحياً من ستة أنواع من السرطان. وهذان مستويان مختلفان من التحليل؛ أما نحو 2,200 عينة ورمية الواردة في ملخص البيان الصحفي للمستشفى، فليست العدد الوحيد للعينات في الدراسة بأكملها.

غالباً ما تشهد المنطقة الصبغية التي يقع فيها MPZL1 زيادة في عدد النسخ في أنواع متعددة من السرطان، ما يؤدي في بعض الأورام إلى ارتفاع التعبير عن البروتين على سطح الخلايا. أدرج الفريق جزء التعرّف من جسم مضاد يتعرّف على MPZL1 البشري في مستقبل مستضد خيمري، بحيث تبدأ الخلايا التائية المعدّلة الهجوم عند ملامسة العلامة. وفي المختبر، استطاعت خلايا CAR-T هذه قتل خلايا سرطان الكبد والثدي والرئة والبنكرياس والورم الأرومي الدبقي ذات التعبير المرتفع عن MPZL1؛ وبعد حذف جين MPZL1، أصبحت الخلايا السرطانية المقابلة قادرة على مقاومة هذا القتل النوعي للمستضد، ما يدعم أن الهجوم يعتمد بالفعل على الهدف.

جاءت النتائج الأبرز من نموذج زُرعت فيه خلايا سرطان كبد بشرية في الفئران: بعد حقنة وريدية واحدة، اختفت تماماً 7 أورام من أصل 11 ورماً ذا تعبير مرتفع عن MPZL1، ولم يُلاحظ نكس خلال المتابعة حتى اليوم 60، بينما عادت الأورام الأربعة المتبقية إلى النمو. والمعدود هنا هو الأورام، ولا يجوز تفسيره بوصفه معدل هدأة لدى المرضى. كما أضاف الباحثون خلايا CAR-T إلى أنسجة أورام مستأصلة من المرضى، ولاحظوا ارتشاح الخلايا وتنشيط المناعة؛ وبالمقارنة، كان الارتشاح وإطلاق جزيئات الإشارة المرتبطة به أقل في الأنسجة السليمة، لكن هذه تظل تجربة خارج الجسم.

تكمن معضلة السلامة الحقيقية في العلامة التي تتشاركها الخلايا السرطانية والطبيعية. وتشير الورقة إلى أن التعبير عن MPZL1 منخفض في معظم الأنسجة الطبيعية، لكن الرحم والخصيتين يشكّلان استثناءً. وهذه الخلايا من نوع CAR-T تتعرّف على MPZL1 البشري، ولا تتعرّف على البروتين المقابل لدى الفئران، لذلك يصعب على تجارب الفئران أن تقيّم بصورة كاملة ما إذا كانت ستهاجم الأنسجة البشرية السليمة. ويوفر انخفاض التنشيط في الأنسجة الطبيعية مؤشراً أولياً، لكنه لا يكفي بعد لإثبات السلامة لدى المرضى بعد تلقي العلاج.

السياق

يتطلب توسيع استخدام CAR-T إلى الأورام الصلبة التعامل في الوقت نفسه مع تحديين: اختيار الهدف وبيئة الورم. تركّز بعض مسارات البحث والتطوير على تمكين الخلايا التائية من مقاومة التثبيط المناعي داخل الورم؛ أما دراسة MPZL1 فتبدأ من نقطة التعرّف، وتحاول الاستفادة من اختلاف مستويات التعبير بين الأورام والأنسجة الطبيعية. ويعالج المساران مشكلتين مختلفتين، فالعثور على بروتين سطحي يمكن التعرّف عليه لا يعني بعد أن الخلايا تستطيع مواصلة أداء وظيفتها داخل جسم الإنسان.

تكمن قيمة هذا العمل أيضاً في توسيع طرق البحث عن الأهداف: ففي المناطق الصبغية التي تشهد تضاعفاً، قد تُشفّر الجينات بروتينات سطحية تستطيع الخلايا المناعية التعرّف عليها، حتى إن لم تكن تلك الجينات من محرّكات السرطان التقليدية. وفي المرحلة التالية، يحتاج الباحثون إلى تحديد الأورام التي يكون فيها التعبير عن MPZL1 كافياً لدعم العلاج، وما إذا كانت الأعضاء الطبيعية تستطيع تحمّل هذا الهجوم. وفي الوقت الراهن، يمثّل هذا مساراً تطويرياً يستند إلى أدلة تجريبية، ولم تُثبت بعد فعاليته أو سلامته لدى المرضى.