علاج السرطان · asia
تزويد CAR-T بدرع مضاد لـTGFβ: رصد استجابات ورمية في أول تجربة على البشر لعلاج سرطان الكبد المتقدم
يستهدف C-CAR031 بروتين GPC3 ويستخدم مستقبلًا مُعدّلًا لمقاومة التثبيط المناعي في البيئة الدقيقة للورم؛ وبلغ معدل الاستجابة الموضوعية 44.4% لدى 36 مريضًا خضعوا لخطوط علاجية متعددة، لكن قِصر مدة الاستجابة ومخاطر السلامة والتصميم المبكر أحادي الذراع لا تزال تحدّ من الاستنتاجات.
أعاد العلاج بخلايا CAR-T رسم المسار العلاجي لبعض مرضى سرطانات الدم، لكنه واجه عقبات متكررة عند دخوله مجال الأورام الصلبة: إذ لا يتعين على الخلايا العثور على الخلايا السرطانية فحسب، بل عليها أيضًا اختراق بيئة ورمية تخفض الاستجابة المناعية. وأظهرت أول دراسة على البشر، المنشورة في مجلة «Nature»، أن C-CAR031 المُعدّل ليكون «مُدرّعًا» يمكن أن يؤدي إلى انكماش الأورام لدى مجموعة من مرضى سرطان الخلايا الكبدية المتقدم ذوي الخيارات العلاجية المحدودة، ما يوفر دليلًا سريريًا مبكرًا على إمكانية تجاوز هذه العقبة.
يُصنّع C-CAR031 من الخلايا التائية الخاصة بالمريض، ويستهدف البروتين السطحي GPC3، الذي غالبًا ما يكون مرتفع التعبير في سرطان الخلايا الكبدية. وأضاف الباحثون أيضًا إلى الخلايا مستقبلًا سائدًا سلبيًا من النوع الثاني لـTGFβ، لجعلها أقل عرضة للتثبيط بواسطة عامل النمو المحوّل بيتا (TGFβ). ويُعد TGFβ مكبحًا مناعيًا مهمًا في البيئة الدقيقة للورم؛ ويهدف هذا التصميم إلى تمكين خلايا CAR-T من الحفاظ على قدرتها الهجومية بعد وصولها إلى الورم.
في تجربة المرحلة الأولى أحادية الذراع NCT05155189، تلقى 36 مريضًا مصابًا بسرطان الخلايا الكبدية المتقدم والمستعصي، سبق لهم الخضوع لخطوط علاجية متعددة، أربع جرعات مختلفة تراوحت بين 750 ألفًا و4 ملايين خلية لكل كيلوغرام. وأشار تقرير الدراسة إلى أن الآفات المستهدفة انكمشت لدى 32 مريضًا، وبلغ معدل الاستجابة الموضوعية 44.4%؛ فيما بلغ الوسيط لأفضل نسبة انكماش للورم 41.6%، وبلغ وسيط مدة الاستجابة 4.4 أشهر.
ومن حيث مدة السيطرة على المرض، بلغ وسيط البقاء على قيد الحياة دون تفاقم 4.2 أشهر، وبلغ وسيط البقاء على قيد الحياة إجمالًا 14.2 شهرًا. وتشير هذه الأرقام إلى أن العلاج يتمتع بنشاط، لكنها لا تثبت مباشرة تفوقه على العلاجات الحالية: فقد كان عدد المشاركين قليلًا، ولم توجد مجموعة ضابطة عشوائية، كما لم تكن العلاجات السابقة والجرعات متماثلة تمامًا بين المرضى، وقد تظل نتائج البقاء متأثرة بالحالة المرضية الفردية والعلاجات اللاحقة.
تمثل السلامة كذلك عتبة يجب تجاوزها في مراحل التطوير اللاحقة. فقد أصيب 34 من أصل 36 مريضًا بمتلازمة إطلاق السيتوكينات، وكانت حالتان منها من الدرجة الثالثة؛ كما تعرض 9 مرضى لأحداث ضارة غير دموية من الدرجة الثالثة أو أعلى. ووصف فريق البحث السلامة الإجمالية بأنها قابلة للإدارة، لكن هذه النسبة المرتفعة من حالات متلازمة إطلاق السيتوكينات تعني أن العلاج لا يزال بحاجة إلى التقييم في بيئة طبية تمتلك القدرة على مراقبة العلاجات الخلوية والتعامل مع مضاعفاتها.
كما رسمت الدراسة ملامح المصادر المحتملة للانتكاس ومقاومة العلاج. وأظهر تحليل عينات الأورام والتحقق الوظيفي أن فقدان الخلايا السرطانية لمستضد GPC3، أو الارتفاع الإضافي لـTGFβ داخل الورم، قد يضعفان تأثير C-CAR031. ويشير ذلك إلى أنه حتى مع تزويد CAR-T بطبقة من «الدرع» المقاوم للتثبيط، قد يظل الورم قادرًا على تغيير مساره والإفلات. وقد طوّرت AbelZeta وأسترازينيكا C-CAR031 سابقًا بالتعاون في الصين، وتتولى أسترازينيكا حاليًا تطويره منفردةً تحت اسم AZD7003؛ ولا تزال الخطوة التالية تتطلب تجارب أكبر حجمًا وذات تصميم مضبوط، لتأكيد ما إذا كانت الفعالية قابلة للاستمرار وتحديد المرضى الأكثر احتمالًا للاستفادة.