癌細胞把KRAS訊號「轉大聲」：血液追蹤揭示胰臟癌抗藥路徑

胰臟癌的KRAS突變長期被視為難以直接用藥的標靶；如今抑制劑終於能壓低這條致癌訊號，新的問題也隨之浮現：腫瘤會如何把訊號重新接通？刊於《Nature Medicine》的研究利用循環腫瘤DNA，描繪daraxonrasib治療後的抗藥版圖，並指出癌細胞最常採取的策略之一，是增加原有突變KRAS的拷貝數。

Daraxonrasib是一款口服RAS(ON)多重選擇性抑制劑，鎖定處於活化狀態的多種RAS蛋白。研究資料來自多中心、開放標籤的RMC-6236-001一期／一期b試驗；分析納入44名接受每日160至300毫克藥物、無惡化存活超過三個月，之後仍出現疾病進展的胰臟導管腺癌患者。研究團隊比較治療前與停藥時的血液樣本，尋找新出現的腫瘤基因變化。

結果顯示，26人、即59%，在疾病進展時出現涉及RAS、MAPK、PI3K、MYC或受體酪胺酸激酶的致癌性異常。其中16人、占全體36%，出現突變型KRAS等位基因擴增。換句話說，癌細胞未必需要改造藥物的直接結合位置，也可能藉由製造更多原有KRAS訊號來源，沖淡抑制效果。

研究未在這批患者中發現新生的致癌性KRAS二次突變，與部分KRAS G12C(OFF)選擇性抑制劑所見的抗藥模式不同。不過，其他患者出現MAPK、PI3K、受體酪胺酸激酶與MYC等路徑異常，顯示抗藥性不是單一路線，而是多種重新活化RAS下游訊號的方法匯流而成。

細胞與小鼠腫瘤模型進一步支持這項解釋：提高突變KRAS的表現量會削弱daraxonrasib活性，部分抗藥模型也出現HER2或其他受體訊號增強。研究團隊據此測試不同組合，包括daraxonrasib搭配KRAS G12D選擇性抑制劑zoldonrasib、HER2標靶抗體藥物複合體trastuzumab deruxtecan，或同時作用於EGFR與MET的amivantamab；部分模型呈現較深且較持久的腫瘤抑制。

這些組合目前仍屬前臨床證據，不能推定在人類中同樣有效或安全。44人的分析也刻意選入接受治療超過三個月後才惡化、且前後血液樣本均可成功定序者，因此59%並非所有接受daraxonrasib患者的抗藥發生率；循環腫瘤DNA也可能漏掉釋放入血量較低的腫瘤亞群與非基因性的抗藥機制。

這項研究的實際價值，在於把疾病進展後看似模糊的「失效」拆成可檢驗的分子路徑。下一步仍須以前瞻性臨床試驗確認，治療期間反覆監測KRAS擴增或受體訊號變化，能否及早辨識抗藥，以及依據這些變化選擇組合療法，是否真能延長患者受益而不付出過高毒性代價。