把細胞內突變端上表面：電腦設計抗體鎖定KRAS G12D

多數抗體只能辨認細胞表面的標靶，對藏在細胞內的致癌蛋白往往束手無策。研究團隊如今換了一條路：不讓抗體直接闖進細胞，而是辨識細胞把KRAS G12D突變片段「展示」在表面時形成的分子組合，藉此為難以觸及的癌症突變留下攻擊入口。

這類「T細胞受體樣抗體」鎖定的並非完整KRAS蛋白，而是由10個胺基酸組成的突變胜肽，以及承載它的人類白血球抗原HLA-C*08:02。細胞會將內部蛋白切成短片段，再由第一型主要組織相容性複合體送到表面；抗體因此是在細胞外讀取一張來自細胞內部的分子名片。

研究先以電腦模擬產生可貼合目標複合體的人類抗體可變區，並針對直接參與辨識的互補決定區進行有限度序列設計。團隊隨後把這些變異建成酵母表面展示資料庫，經多輪實驗篩選與親和力優化，取得能高度辨識KRAS G12D胜肽—HLA-C*08:02複合體的候選抗體。這套流程的重點不是由演算法直接交付成藥，而是以運算縮小搜尋空間，再由實驗逐層淘汰。

在選擇性檢驗中，噬菌體展示分析未發現候選抗體與受測人類蛋白片段產生非預期反應，電腦評估也預測其免疫原性偏低。不過，這些結果只涵蓋所採用的資料庫與模型，不能等同於已排除人體內所有交叉反應。

結構資料提供了另一層驗證。蛋白質資料庫收錄的9WJ6結構包含KRAS G12D胜肽、HLA第一型抗原、β2微球蛋白，以及候選抗體C8K10D5-1的Fab輕鏈與重鏈；研究以X光繞射解析，解析度為4.54埃。這項資料支持各分子確實形成複合體，但解析度相對有限，對細部原子作用的解讀仍須審慎。

研究人員進一步把抗體改造成嵌合抗原受體與雙特異性T細胞銜接器，兩種形式都能在細胞實驗中選擇性殺死帶有目標複合體的細胞。這顯示同一辨識元件可被接上不同免疫殺傷機制，但目前證據仍屬臨床前階段，尚未證明在動物或患者體內具有足夠療效與安全範圍。

背景脈絡

這項工作也凸顯AI與運算設計在藥物研發中的實際位置：模型可以加快候選序列的提出，真正的門檻仍在生物驗證。療法目前受限於HLA-C*08:02，只有攜帶相符HLA型別、且腫瘤能穩定呈現足量突變胜肽的患者才可能適用；腫瘤抗原異質性、免疫逃脫、正常組織交叉反應與製劑安全性，都是走向臨床前必須跨越的關卡。