替抗體打開細胞內視野：運算設計鎖定KRAS G12D癌症突變

許多驅動癌症的蛋白藏在細胞內，傳統抗體即使能精準辨認分子，也難以穿越細胞膜接近標的。KAIST與蛋白質設計公司TheraZyne採取另一條路：不追進細胞，而是辨認癌細胞送到表面的KRAS G12D突變胜肽，讓原本隱蔽的致癌訊號成為免疫療法可見的標靶。

這類「T細胞受體樣抗體」鎖定的是KRAS G12D十胜肽與HLA-C*08:02組成的複合體。細胞會持續分解內部蛋白，並由第一型主要組織相容性複合體把部分碎片展示在表面；若抗體能分辨突變胜肽，而不誤認正常蛋白片段，便有機會將細胞內突變轉化為可攻擊的表面標誌。

團隊先以運算方法建立能與目標複合體接合的人源抗體可變區，再針對互補決定區的少數位置加入序列變化，製成酵母表面展示庫並反覆篩選。這種流程不是由模型直接產出成藥，而是先縮小實驗搜索空間，再用細胞與分子篩選淘汰結合力或選擇性不足的候選者。經親和力成熟後，研究人員取得解離常數達奈莫耳等級的抗體。

功能試驗顯示，這些抗體改造成嵌合抗原受體或雙特異性T細胞銜接器後，可選擇性殺死帶有目標複合體的細胞。噬菌體展示分析未發現對所測人類胜肽的非目標反應，運算評估則預測其免疫原性偏低。蛋白質資料庫另收錄候選抗體Fab與KRAS胜肽、HLA-C*08:02複合體的X光結構；4.54埃解析度提供了實驗性的結合證據，但不足以取代更高解析度的原子層級驗證。

距離治療仍有幾道關卡。現有結果主要來自體外模型，研究團隊表示動物驗證正在進行，尚無人體安全性、藥效或持久性資料；噬菌體資料庫未見交叉反應，也不能涵蓋活體內所有組織與蛋白環境。腫瘤實際展示的胜肽數量、不同癌細胞間的異質性，以及免疫逃脫，都可能左右CAR-T或雙特異性分子的效果與毒性。

適用範圍也不只由KRAS突變決定。候選抗體依賴HLA-C*08:02呈現胜肽，因此只有同時帶有KRAS G12D與相符HLA型別的患者可能受益；胰臟癌、大腸直腸癌或肺癌患者仍須經基因與HLA檢測篩選。TheraZyne將這項計畫列為TZ-Ab101，論文也揭露公司已就相關抗體提出暫時性專利申請。現階段較扎實的成果，是證明運算設計與有限度實驗演化能共同產生具功能的TCR樣抗體，而非已建立可供臨床使用的癌症療法。