讓細菌潛入缺氧腫瘤：工程化益生菌在小鼠胰臟癌內遞送IL-2

胰臟癌不只難以讓藥物深入，也擅長把免疫攻擊拒於門外。芝加哥大學團隊如今嘗試把這兩項弱點連在一起：利用偏好低氧環境的工程化細菌進入腫瘤，再就地製造能喚醒抗癌免疫細胞的訊號分子。這套名為BifidoSumIL-2的活體療法在小鼠中抑制胰臟腫瘤，並提高化療、放療及免疫治療的效果。

研究人員改造長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum），使其分泌經調整的介白素-2變體SumIL-2。一般IL-2能促進T細胞和自然殺手細胞增殖，卻也可能活化抑制免疫反應的調節型T細胞；全身高劑量使用還可能帶來嚴重毒性。SumIL-2的設計重點，是讓訊號較偏向效應型T細胞，而非調節型T細胞。

細菌則扮演運送與局部生產的平台。長雙歧桿菌是厭氧菌，經全身性注射後，可在氧氣稀少的腫瘤區域累積；氧氣較充足的健康組織不利其生長，因而有望縮小IL-2暴露範圍。不過，這種腫瘤選擇性目前只在動物實驗中獲得支持，尚不能等同於人體內的精準定位。

研究同時使用皮下與原位胰管腺癌小鼠模型；後者把腫瘤建立在胰臟內，較能保留相關解剖與免疫環境。BifidoSumIL-2治療後，腫瘤內效應型與調節型T細胞的比例向抗腫瘤方向移動，CD8陽性T細胞及自然殺手細胞活性增加，具免疫抑制作用的髓系細胞則減少，並伴隨腫瘤生長放緩。

這項策略更值得檢驗的地方，在於它能否替既有療法鬆動胰臟癌的免疫屏障。研究中的BifidoSumIL-2分別與吉西他濱、放射治療及抗PD-L1檢查點抑制劑搭配，腫瘤控制與小鼠存活均優於相應的單一療法。結果支持不同治療機制可以互補，但尚不足以判定哪一組合最適合臨床，也不能由小鼠存活直接推論患者效益。

活菌藥物進入人體前還有不同於一般蛋白質藥物的問題：細菌會在何處停留、能否被可靠清除、長期或重複給藥是否造成感染與非預期免疫反應，以及療效能維持多久，都需要進一步研究。團隊也提出口服遞送的可能性，但本研究採全身性注射，兩種途徑不能視為已具相同效果。

這項成果仍是前臨床證據，沒有任何人體安全性或療效資料。芝加哥大學已就相關技術提出臨時專利申請；下一步除了擴大毒理、菌株穩定性與生物安全評估，還必須建立可控制活菌製劑品質及體內行為的製造與監管框架。