不關掉HTT，改寫它的剪接路徑：鹼基編輯減輕小鼠亨丁頓病變

亨丁頓舞蹈症的治療難題，不只在於如何壓低致病蛋白，也在於不能輕率犧牲它原本的生理功能。伊利諾大學厄巴納—香檳分校團隊提出另一條路：不把HTT基因完全關閉，而是微調細胞閱讀它的方式，讓生成的亨丁頓蛋白較不容易被切成會聚集、傷害神經元的片段。

這項發表於《Nature Biomedical Engineering》的研究，鎖定HTT第13外顯子的剪接受體。研究人員篩選141種CRISPR鹼基編輯器後，以不切斷DNA雙股的方式改變單一鹼基，促使細胞跳過第13外顯子的全部或一小段。其中一種產物少了39個鹼基，仍維持蛋白質閱讀框，卻移除了與caspase-6切割有關的位置。

團隊接著以兩組AAV9載體，將拆分的編輯器直接注射至YAC128亨丁頓病小鼠的紋狀體。表現較佳的腺嘌呤鹼基編輯器，在整體紋狀體組織達到約16%編輯率；經細胞富集分析推算，有效神經元編輯率約18%。這個比例並不算高，卻已使紋狀體內的HTT蛋白碎片減少約六成，帶有突變HTT包涵體的細胞比例也明顯下降。

病理變化同時反映在動物表現上。接受處理的小鼠在握力、旋轉桿及肢體攣縮等測試中有所改善，磁振造影顯示紋狀體與大腦皮質萎縮也受到抑制；不過，開放場活動與體重未見差異。各項試驗的動物數量有限，因此這些結果應視為機制與療效訊號，而非對人體效果的預測。

### 背景脈絡

現有HTT降低策略多從RNA下手，部分方法會同時壓低突變與正常HTT；另一些等位基因專一設計則受患者基因型限制。這次做法不必依賴特定突變單倍型，且DNA修改可能長期存在，但「不完全關閉」並不等於正常功能已獲證實。細胞實驗中，全長HTT仍有下降，編輯也產生鄰近鹼基變化，顯示精準度與可耐受程度都需要更廣泛檢驗。

最大的現實障礙是遞送。研究採用腦內立體定位注射與雙AAV9載體，尚不能直接轉化為涵蓋人類廣大腦區的治療方式；永久性編輯一旦發生，也難以撤回。研究團隊正探索較不侵入、且不依賴病毒的運送方法，未來還需以全基因組方法追查脫靶效應，並確認不同劑量下的長期神經與免疫安全性。

此外，YAC128小鼠保留自身正常Hdh基因，沒有同時攜帶正常的人類HTT，可能掩蓋非等位基因專一編輯造成的功能損失。進入臨床前開發的下一步，將包括在含正常與突變人類HTT的模型中驗證蛋白功能、於大型動物評估靶點作用與耐受性，並界定既能產生療效、又不致過度消耗正常HTT的治療窗口。