口服多發性硬化症新藥fenebrutinib獲FDA優先審查，療效之外仍有安全性考驗

對多發性硬化症患者而言，治療的難題不只在於壓低一次次復發，也在於守住逐漸流失的身體功能。羅氏旗下Genentech於9月29日宣布，美國食品藥物管理局（FDA）已受理口服試驗藥物fenebrutinib的新藥申請，並給予優先審查，涵蓋復發型及原發進行型多發性硬化症。這讓兩類患者有望迎來新的口服選擇，但受理申請並不代表核准上市。

Fenebrutinib抑制的是布魯頓酪胺酸激酶（BTK），採取可逆、非共價的結合方式。依公司說明，它能穿越血腦障壁，作用於B細胞與腦內的小膠質細胞，試圖同時處理引發復發的急性發炎，以及被認為參與長期神經損傷的慢性發炎。這項設計連結了疾病的兩種面貌：有些患者反覆發作，有些則在沒有明顯復發的情況下持續惡化。

申請的主要依據是三項第三期試驗。在復發型患者參與的FENhance 1與FENhance 2中，fenebrutinib相較於口服藥teriflunomide，於96週內分別降低年化復發率51.1%及58.5%。不過，復發減少與失能延緩是不同的療效問題。NeurologyLive指出，公司對這兩項試驗的失能指標僅描述有利趨勢，公告未提供正式統計結果，因此尚不能據此確認其延緩失能的效果。

原發進行型患者的FENtrepid試驗則直接與ocrelizumab比較，達到延緩失能惡化的「非劣性」主要終點，意即符合試驗預先設定、不比對照治療差超過特定幅度的標準。其失能惡化風險比為0.88，95%信賴區間為0.75至1.03；雖然數值偏向fenebrutinib，但區間跨過1，不能宣稱它優於ocrelizumab。對口服治療而言，這仍是重要證據，卻不是全面勝出的證明。

療效之外，三項試驗的安全性結果也需要逐一檢視。羅氏公布，fenebrutinib與對照藥的嚴重不良事件比例，在FENhance 1同為9%，FENhance 2則為11%與6%；FENtrepid兩組皆為19%。肝酵素升高在復發型試驗中與teriflunomide相近，在原發進行型試驗中卻比ocrelizumab更常見。整體比例相近，也不能取代對特定嚴重事件的分析。

死亡事件的組間差異尤其需要釐清。BioPharma Dive報導，三項第三期試驗中的兩項合計有8名fenebrutinib使用者死亡，相較之下，Aubagio（teriflunomide）對照組有1人死亡。Genentech承認三項關鍵試驗存在死亡人數不平衡，表示事件發生時間與原因各異，但此次公告未列出具體人數及死因。這些數字本身不能證明藥物造成死亡，卻使完整個案資料成為判讀安全性的必要環節。

肝臟風險也有開發歷史可循。BioPharma Dive提及一例符合Hy’s law判準的肝臟檢驗異常，這類訊號提示潛在嚴重藥物性肝損傷風險；該計畫過去亦曾受到FDA部分臨床暫停限制。公司雖表示安全性資料庫涵蓋逾2,700名參與者，並形容風險可管理，仍需要更詳細的肝臟事件資料支持這項判斷。

羅氏尚未公布FDA預定決定日期。據BioPharma Dive說明，優先審查通常以六個月為審查時程，但並不保證取得核准。接下來，審查的核心將是口服治療與已見療效能帶來多少實際益處，以及肝臟和死亡事件的疑問能否獲得充分解答；對需要長期用藥的患者，兩者必須放在同一張天平上。