腫瘤縮小是否等於全身奏效？FDA再質疑RP1黑色素瘤證據

一顆接受注射的腫瘤縮小，能否證明患者全身的癌症也受到控制？這個看似簡單的問題，正成為Replimune黑色素瘤療法RP1能否跨過監管門檻的核心。美國食品藥物管理局（FDA）在7月30日專家委員會會議前公布審查文件，再度質疑現有資料是否足以支持RP1與nivolumab（商品名Opdivo）的組合療法。

申請依據來自單臂、第一／二期IGNYTE試驗，其中140名患者罹患無法切除的IIIB至IV期皮膚黑色素瘤，並已在抗PD-1療法後惡化。Replimune報告，依獨立委員會採RECIST 1.1標準評估，客觀反應率為33.6%，包括23例完全反應與24例部分反應；反應持續時間中位數為24.8個月。

爭議首先落在「如何計算反應」。RECIST 1.1原本主要用來衡量全身性療法，局部治療過的病灶通常不宜直接納入判定；RP1卻是注射至腫瘤內的溶瘤免疫療法。FDA認為，IGNYTE的做法可能把注射本身造成的局部縮小計入整體療效，並受病灶再注射、手術或切片等因素干擾。當FDA排除所有標靶病灶均曾接受注射，或基線沒有標靶病灶的反應者後，估算反應率降至15.7%，反應持續時間中位數也縮短至14.1個月。

第二個缺口是沒有同期對照組。患者同時接受RP1與nivolumab，使單臂試驗無法直接回答RP1究竟增加了多少療效。Replimune主張，讓已明確對抗PD-1治療失敗的患者隨機繼續接受同類單藥，在執行與倫理上都有困難；公司並援引文獻，估計重新或持續使用抗PD-1療法的反應率不超過5%至7%，認為IGNYTE結果已顯示RP1的額外貢獻。FDA則指出，不同研究的患者病程、既往治療與疾病負荷差異甚大，並不存在足夠可靠的歷史基準可供比較。

這也牽動RP1是否具有全身性作用。Replimune提出未注射病灶、包括內臟病灶的縮小分析，認為免疫效應並不限於針頭所及之處；FDA卻認為現有評估仍難將局部效果與真正的全身疾病修飾分開，整體存活分析也因單臂設計及追蹤問題而無法解讀。換言之，爭點並非單純否認腫瘤曾縮小，而是這些縮小能否可靠預示臨床利益。

安全性同樣必須放在不確定的效益旁衡量。FDA認為組合療法的整體安全輪廓大致符合nivolumab已知風險，另增加注射部位反應及發燒、畏寒等全身症狀；140人中有31%發生三級以上不良事件，約16%因不良事件停用至少一項治療。這些數字未必構成獨立的否決理由，卻使釐清RP1的實際貢獻更為重要。

背景脈絡

RP1的申請先前已因試驗設計、患者異質性及無法分辨組合成分貢獻而收到FDA完整回覆函，重新送件後仍以同一項單臂研究為主要依據。即將召開的細胞、組織及基因療法諮詢委員會將討論這批資料的可靠性與可解讀性；委員會意見不等同FDA最終決定，卻將檢驗局部注射型癌症療法若要主張全身效益，究竟需要跨過多高的證據門檻。