大腸直腸癌二期試驗整體未達標，血漿DKK1為抗體藥物留下分層線索

對癌症藥物而言，一項陰性的主要終點未必代表所有線索都已消失。隨機二期DeFianCe試驗的同儕審查結果顯示，抗DKK1抗體sirexatamab加入化療與bevacizumab後，未能在整體轉移性大腸直腸癌患者中顯著延長無惡化存活期；然而，治療效果似乎隨基線血漿DKK1濃度升高而增強，為後續精準分層研究留下入口。

試驗納入188名接受過一線全身治療、其後疾病惡化的患者，以一比一方式分組。兩組均由研究者選用FOLFIRI或mFOLFOX6化療並合併bevacizumab，實驗組再加入sirexatamab。整體族群的中位無惡化存活期為9.2個月，對照組為8.3個月，風險比0.84，單側p值0.1712，未達預設主要終點；客觀反應率則為35.1%與26.6%，整體存活也沒有顯著差異。

轉折出現在預先列為候選生物標記、但仍屬探索性質的血漿DKK1分析。基線濃度高於中位數的88名患者中，sirexatamab組的客觀反應率為38.0%，對照組為23.7%；無惡化存活風險比為0.61，整體存活風險比為0.42。公司先前公布的資料亦顯示，在DKK1最高四分位的44名患者中，療效差距進一步擴大，但樣本數也隨之縮小。

DKK1是一種可在血液中測量的分泌蛋白，sirexatamab的設計是結合並中和游離DKK1。這次結果因此提出一個重要假設：藥物可能不是適合不經篩選的廣泛患者，而是較可能作用於DKK1較高的腫瘤生物學背景。若此關聯能被前瞻性重現，血漿檢測有機會同時影響病人選擇與藥物開發路徑。

不過，高DKK1究竟能預測sirexatamab的治療效益，或主要只是反映患者本身預後較差，目前仍不能定論。研究為開放標籤設計，主要終點由試驗醫師判讀；最終分析僅累積119件無惡化事件，少於原定145件，也可能削弱整體比較的統計把握度。更關鍵的是，依中位數或四分位數切分出的亞群較小，效果估計的不確定性較高，不能取代預先鎖定門檻、具有足夠檢定力的驗證試驗。

安全性方面，論文與公司資料均稱兩組整體表現大致相近，未顯示加入sirexatamab明顯改變既有療法的不良事件輪廓。這使開發焦點更集中於療效分層：下一步不只是再做一項三期試驗，而是先確立可重現的DKK1檢測方法與篩選界線，再以前瞻性設計確認這項血液標記是否真正具備預測能力。