反義核酸如何闖入癌細胞？CD44與EPHA2揭開KRAS標靶遞送路徑

反義寡核苷酸可以依照基因序列設計，理論上能關閉致癌訊息；真正的難題，卻常不是「瞄準誰」，而是如何穿過細胞膜、避開分解，最後接觸藏在細胞內的目標RNA。一項以KRAS為標靶的研究，現在描繪出這段遞送旅程的關鍵節點，為改良胰臟癌核酸藥物提供新的工程線索。

研究團隊發現，反義寡核苷酸首先與細胞表面的清道夫受體CD44互動，進而啟動ERK–RSK訊號軸，使受體酪胺酸激酶EPHA2發生絲胺酸磷酸化。這項變化協助藥物經由內吞作用進入細胞，並隨囊泡運輸至靠近細胞核的內體，而非漫無目的地困在細胞質囊泡之中。

內體既是運輸工具，也是藥物必須突破的牢籠。研究顯示，這些位於細胞核附近的內體會出現滲漏，使部分反義寡核苷酸逃入細胞質，接觸並抑制KRAS信使RNA。換言之，CD44與EPHA2不只是提高細胞攝取量，也可能決定藥物被送往何處，以及其中多少能以具活性的形式離開內體。

團隊還從細胞的損傷修復反應找到另一個槓桿。細胞會利用與壓力顆粒相關的機制修補滲漏內體；當研究人員抑制這套修復程序，更多反義寡核苷酸得以逸出，KRAS抑制作用也隨之增強。這提示未來可從兩端改善療效：一端強化受體導向的運輸，另一端短暫調節內體修復或逃脫效率。

KRAS突變是胰臟導管腺癌的重要驅動因素，但不同突變型態、腫瘤組織屏障與細胞間差異，都可能影響核酸藥物抵達腫瘤及進入細胞的效率。即使細胞實驗證明某條路徑能提高標靶抑制，也不能直接推定人體腫瘤會出現相同的藥物分布、療效或安全範圍；干預ERK–RSK、EPHA2或內體修復，也可能牽動正常細胞的訊號與膜穩定性。

目前公開資料將這項工作標示為bioRxiv預印本，尚未經同儕審查，亦未提供可判斷臨床效益的人體試驗證據。下一步除了在動物腫瘤模型驗證遞送與抗腫瘤效果，還須釐清哪些患者腫瘤具有足夠的CD44與EPHA2活性，以及增強內體滲漏能否在提高藥效的同時避免非預期毒性。