鎖定CD34送入CRISPR，脂質奈米粒子在小鼠體內改寫人類血液幹細胞

血液幹細胞基因治療通常要先採集患者細胞，在實驗室完成編輯與品質檢驗，再經前處理後回輸。若能直接在體內找到骨髓中的幹細胞並送入編輯工具，療程可能大幅簡化。刊於《Nature Biomedical Engineering》的研究顯示，經CD34抗體導引的脂質奈米粒子，已能在植入人類造血系統的小鼠體內完成這項任務。

研究團隊先篩選15種脂質奈米粒子，從中選出名為LNPDP的配方，再接上辨識CD34的抗體。CD34是人類造血幹細胞與前驅細胞常見的表面標誌；這層導引設計讓粒子能把信使RNA與CRISPR／Cas編輯載荷送入目標細胞，而非只依賴脂質粒子本身的組織分布。

在第一項人源化小鼠實驗中，研究人員將CD34／LNPDP注射至股骨骨髓，編輯人類造血幹細胞內紅血球系專一的BCL11A增強子。BCL11A會抑制胎兒血紅素，降低其作用是治療鐮刀型細胞疾病與β型地中海型貧血的重要策略。接受處理後，由這些幹細胞生成的紅血球細胞持續表現胎兒血紅素，且研究未發現整體造血功能受到明顯干擾。

團隊也在帶有ELANE突變的人源化嗜中性白血球低下模型中，將編輯目標轉向ELANE第二外顯子。長期觀察顯示，治療可部分恢復嗜中性白血球的發育；這不是完全矯正疾病，卻說明同一遞送平台可以更換基因標的，處理不同類型的血液疾病。

公開資料也為結果提供另一層查核基礎。研究者在NCBI基因表現綜合資料庫存放了21份人類CD34陽性造血幹細胞與前驅細胞的整體RNA定序資料，涵蓋未處理、未加標靶的脂質粒子、IgG對照粒子及CD34標靶粒子等條件，可用來比較遞送處理對細胞轉錄狀態的影響。

不過，這仍是小鼠中的前臨床研究，而且採用股骨內注射，與可廣泛施行的靜脈給藥並不相同。人類骨髓的體積、免疫環境與幹細胞分布更複雜；編輯的脫靶效應、抗體與CRISPR成分的免疫反應、不同造血細胞受到影響的程度，以及療效能否維持多年，都須在更大型動物與正式臨床試驗中釐清。這項工作證明了體內鎖定人類血液幹細胞的可行性，但尚未證明其安全性與效果足以用於患者。