腫瘤如何讓CAR-T失速？TRAILshort揭開一條可阻斷的免疫煞車路徑

CAR-T細胞即使能辨認癌細胞，也未必能持續發動攻擊。梅約診所研究團隊指出，一種名為TRAILshort的蛋白可能充當腫瘤周遭的「免疫煞車」，從T細胞內部削弱啟動訊號；阻斷它則有機會恢復免疫活性，讓CAR-T重新取得較好的腫瘤控制。

TRAILshort是腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體TRAIL的剪接變異型。它缺少形成正常三聚體所需的關鍵結構，過去已知能妨礙完整TRAIL誘發細胞死亡，並可出現在細胞表面或細胞外囊泡中，使鄰近細胞也獲得抵抗凋亡的能力。這次研究進一步顯示，它的影響不只落在癌細胞，也直接壓制T細胞功能。

團隊以磷酸化蛋白質體分析與機制實驗追蹤訊號路徑，發現TRAILshort與死亡受體DR5結合後，會招募並活化磷酸酶SHP-1。SHP-1接著移除ZAP-70上的磷酸基，破壞ZAP-70與CD3ζ的互動，使T細胞受體無法順利傳遞抗原辨識訊號，連帶降低T細胞活化、增殖及細胞激素生成。

當研究人員以基因或藥理方式抑制SHP-1，TRAILshort造成的功能缺損可被逆轉；針對TRAILshort本身的阻斷策略也恢復了免疫反應。在人源化小鼠模型中，TRAILshort促使轉化細胞及L428何杰金氏淋巴瘤細胞存留，並削弱CD19 CAR-T細胞的抗腫瘤作用，支持這條路徑可能是細胞治療失效的一項原因。

這項發現也帶出兩種潛在用途。其一是將TRAILshort中和抗體與CAR-T等免疫療法合併，解除治療期間的抑制訊號；其二是把TRAILshort濃度發展成生物標記，用來辨識較可能對細胞治療反應不佳的患者。梅約基金會已有仍在審查中的美國專利申請，涵蓋人源化TRAILshort抗體，並提出與CD8 T細胞、自然殺手細胞、CAR-T及溶瘤病毒療法搭配的構想；不過，專利列出的多種血液與實體腫瘤適應症屬於開發範圍，不能視為臨床療效證據。

目前證據主要來自細胞實驗、蛋白質體資料與人源化小鼠，尚未證明癌症患者接受TRAILshort抗體後能提高CAR-T反應率或延長存活。研究還需釐清哪些腫瘤真正依賴這條路徑、何種檢測門檻能篩選患者，以及長期解除TRAILshort介導的免疫調節是否會增加發炎或自體免疫風險。公開資料庫在2026年5月收錄相關蛋白質體資料時，所連結的正式論文仍標示為待發表，完整研究設計與同儕審查內容也有待進一步確認。