替CAR-T加上抗TGFβ護甲：晚期肝癌首人體試驗出現腫瘤緩解

CAR-T細胞治療在血液癌症改寫了部分患者的治療路徑，進入實體腫瘤後卻屢遭阻擋：細胞不僅要找到癌細胞，還得穿過一個會壓低免疫反應的腫瘤環境。刊登於《Nature》的首度人體研究顯示，經過「裝甲化」改造的C-CAR031可在一群治療選擇有限的晚期肝細胞癌患者中促成腫瘤縮小，為破解這道障礙提供早期臨床證據。

C-CAR031取自患者自身T細胞，鎖定肝細胞癌常高度表現的表面蛋白GPC3。研究人員另為細胞加入顯性負型第二型TGFβ受體，使其較不易受轉化生長因子β（TGFβ）抑制。TGFβ是腫瘤微環境中的重要免疫煞車；這項設計的目的，是讓CAR-T抵達腫瘤後仍能維持攻擊能力。

在第一期、單臂試驗NCT05155189中，36名曾接受多線治療、病情難治的晚期肝細胞癌患者，分別接受每公斤75萬至400萬個細胞的四種劑量。研究報告指出，32人的標的病灶曾縮小，客觀緩解率為44.4%；最佳腫瘤縮幅中位數為41.6%，緩解持續時間中位數則為4.4個月。

從疾病控制時間來看，無惡化存活期中位數為4.2個月，整體存活期中位數為14.2個月。這些數字顯示療法具有活性，卻不能直接證明它優於現行治療：試驗人數少、沒有隨機對照組，患者先前治療及劑量也不完全相同，存活結果仍可能受個別病況與後續治療影響。

安全性同樣是後續開發必須跨過的門檻。36人中有34人發生細胞激素釋放症候群，其中兩例為第3級；另有9人出現第3級以上的非血液學不良事件。研究團隊將整體安全性形容為可管理，但如此高的細胞激素釋放症候群發生比例，意味著治療仍需在具備細胞治療監測與處置能力的醫療環境中評估。

研究也勾勒出復發與抗藥的可能來源。腫瘤樣本分析及功能驗證顯示，癌細胞失去GPC3抗原，或腫瘤內TGFβ進一步升高，都可能削弱C-CAR031的效果。這提醒人們，即使為CAR-T加上一層抗抑制「護甲」，腫瘤仍可能換道逃脫。C-CAR031先前由AbelZeta與阿斯特捷利康合作在中國開發，目前由阿斯特捷利康以AZD7003之名單獨推進；下一步仍需更大型、具對照設計的試驗，確認療效能否持久，以及哪些患者最可能受益。