補體C3在腫瘤內另有任務：局部蛋白左右免疫治療成效

同一種蛋白，身在血液或腫瘤，可能扮演截然不同的角色。日本名古屋大學團隊發現，補體蛋白C3若由腫瘤周圍的纖維母細胞就地製造，能改善免疫檢查點抑制劑的作用；由肝臟製造、在血液中循環的C3，卻未呈現相同影響。這項研究為部分腫瘤何以抗拒抗PD-1治療，補上一塊腫瘤微環境的拼圖。

C3通常被視為補體系統的核心成員，由肝臟大量製造並隨血流巡行，協助辨識與清除病原體。不過，C3基因的演化早於循環系統出現，意味它最初可能就是在組織局部工作。研究團隊因此追問：腫瘤內自行產生的C3，是否具有不同於血中C3的免疫功能？

答案來自對C3來源的分別操控。研究人員在小鼠中將肝臟製造的C3降低約九成，抗PD-1治療的效果並未減弱；相反地，若移除癌症相關纖維母細胞所製造的C3，即使循環中的C3僅下降約9%，大腸直腸癌與肺癌模型仍變得較不容易回應治療，腫瘤內也聚集更多具免疫抑制特徵的M2樣巨噬細胞。

機制分析顯示，局部C3分解後形成的片段iC3b，可透過補體受體3訊號抑制髓系細胞進入腫瘤。少了這道屏障，免疫抑制性細胞便更容易占據腫瘤微環境，削弱抗PD-1抗體喚起的抗癌反應。研究人員再以藥理方式模擬這項阻擋作用，使原本抗拒免疫治療的小鼠腫瘤重新產生反應，並顯著延長動物存活。

人體資料提供了方向一致、但尚非定論的線索。研究所分析的肺癌檢體中，腫瘤間質C3較高者具有較少的M2樣巨噬細胞，治療結果與存活情形也較佳；校方公布的資料顯示，這一組約有半數病人回應治療，間質C3較低組則無人回應。血液C3濃度無法作出同樣區分，暗示未來若要發展生物標記，腫瘤組織可能比抽血更有資訊價值。

這項成果尚不能證明提高局部C3就能改善病人的療效。治療實驗仍屬小鼠階段，人體部分則是檢體表現與臨床結果的相關性分析，尚待更大規模、前瞻性研究確認；此外，如何只在腫瘤內調節這條路徑、避免干擾全身補體的感染防禦功能，也將是轉譯上的關鍵。團隊下一步計畫測試提升局部C3的方法，並尋找與免疫治療搭配的適當時機。