生物標記改善仍不夠：BioMarin終止BMN 401罕病藥計畫

把疾病中缺少的分子補回來，未必就能扭轉已發生的組織傷害。BioMarin在第二季財報中宣布，停止酵素替代療法BMN 401的所有適應症開發。這項決定為一場結果好壞參半的三期試驗畫下句點，也凸顯罕見疾病開發中，生物標記改善與患者實際獲益之間可能存在的落差。

BMN 401原名INZ-701，採皮下注射，目標是治療ENPP1缺乏症。患者因ENPP1功能不足，血漿無機焦磷酸鹽（PPi）下降，鈣質因而異常沉積於血管、軟組織與骨骼；嬰兒可能出現嚴重動脈鈣化，存活下來的兒童則常發展為低磷性佝僂病，伴隨疼痛、骨骼變形與活動困難。

關鍵的ENERGY 3試驗納入27名1至12歲兒童，以2比1隨機分組，比較BMN 401與常規治療。治療52週後，BMN 401確實顯著提高血漿PPi，達成兩項共同主要終點之一；然而，反映佝僂病變化的影像學整體變化評估未見改善，另一項主要終點因此失敗。

問題不只出在單一量表。BioMarin今年5月公布初步結果時表示，佝僂病嚴重度評分、身高或身長及體重Z分數等次要終點，也沒有呈現正向趨勢。藥物整體耐受性尚可，未出現新的安全警訊，意味著計畫中止主要源自療效不足，而非新發現的毒性問題。

影像學臨床終點是在與監管機關討論後增列，目的正是確認PPi升高能否轉化為兒童骨病的實質改善。這使其未達標格外關鍵：即使藥物證明能作用於預定生物途徑，仍缺少支持核准所需的臨床效益證據；多項次要指標也未提供一致訊號，進一步削弱以替代終點爭取上市的可能性。

這次退場同時是一項收購挫折。BioMarin於2025年以約2.7億美元收購Inozyme Pharma，BMN 401是交易取得的核心研發資產，會計資料亦顯示其承載了所收購資產的大部分公允價值。從收購完成到三期結果揭曉不到一年，BioMarin便由評估下一步轉為全面停案，顯示後期資產仍可能因臨床終點設計與療效轉譯風險而迅速失去價值。

ENERGY 3樣本僅27人，且目前公開資訊仍以頂線結果為主，尚不足以判斷特定年齡、疾病階段或更長治療時間是否可能出現差異。不過，在共同主要終點失敗且次要終點缺乏支持的情況下，BioMarin已選擇不再投入資源。ENPP1缺乏症患者的高度醫療需求並未因此消失，真正待解的問題是：提高PPi是否需要更早介入、搭配其他治療，或必須改以不同機制才能轉化為可見的骨骼與血管效益。