讓凝血因子在血中停留更久：血友病B基因療法在小鼠提升效力

血友病B基因治療已能讓部分患者在一次給藥後自行製造第九凝血因子（FIX），但療效並非人人持久，病毒載體劑量所牽動的肝臟發炎與免疫反應也限制了治療空間。比利時布魯塞爾自由大學團隊如今從另一端著手：不只把基因送進細胞，也讓細胞製造的凝血因子更耐久、更有效率。

這項刊登於《Blood Advances》的研究以高活性的FIX-Padua變異體FIX-R338L為基礎，再與經過三處胺基酸置換的工程化人類白蛋白結合，形成FIX-R338L-ALB(QMP)。白蛋白原本就能長時間存在於血液中；研究人員希望藉由融合設計延長FIX的循環時間，而QMP所指的是白蛋白的E505Q、T527M與K573P三項改造。

團隊把這套基因構築裝入AAV8或AAV8/DJ載體，分別在一般小鼠與血友病B小鼠中測試。與表現未融合FIX-R338L的對照載體相比，新構築帶來持續約四倍的FIX抗原濃度，以及約三倍的凝血活性；在血友病模型中，出血表型也獲得長期矯正。這裡的比較對象是實驗用非融合構築，不能直接解讀為優於現行核准療法四倍。

初步安全性結果未顯示額外警訊。研究期間沒有驗出抗FIX抗體、丙胺酸轉胺酶升高或肝臟免疫細胞浸潤，D-二聚體也未增加，表示在這些動物與觀察條件下，尚無肝毒性或血栓風險上升的證據。多數接受治療的血友病B小鼠即使之後遭到FIX蛋白與佐劑主動免疫，仍形成由調節型T細胞參與的免疫耐受。

效力提高的實際意義，可能不只在於產生更多凝血活性。若同樣療效能以較少的AAV載體達成，理論上可減輕載體引發免疫反應與肝臟負擔的機會，也可能擴大基因治療的治療窗。不過，研究目前並未在人體直接證明較低劑量足以維持療效，這仍是由小鼠結果推導出的開發方向。

動物模型也無法完整重現人體對AAV、工程化白蛋白或高活性FIX的免疫與凝血反應。下一步除須確認最低有效載體劑量，也需評估長期表現是否穩定、不同患者的既有AAV抗體是否影響治療，以及血栓風險能否在更大規模研究中持續受控。這項成果因此較像是為下一代血友病B基因療法建立一個具體候選設計，而非已可取代現行治療的人體證據。