從千萬分子找到新骨架：富士軟片與學界驗證細菌訊號酵素抑制劑

面對抗藥性細菌，尋找新藥的一條路，是干預它們感知環境、調整致病行為的訊號系統。富士軟片與日本多所研究機構合作，利用計算篩選找出新的細菌酵素抑制劑，並透過化學合成與實驗確認活性，讓原本停留在虛擬資料庫裡的分子，成為可以繼續研究的實體化合物。

研究鎖定組胺酸激酶（histidine kinase）。這類酵素參與細菌的訊號傳遞，能影響病原性、抗藥性與生物膜形成。團隊瞄準其中較為保守的H-box區域，希望阻斷啟動訊號的磷酸化反應。由於這套細菌訊號系統不存在於人體，它具有新藥標的的吸引力，但這並不等於抑制劑天然就具備安全性。

起點是一種已知天然抑制劑waldiomycin。岡山大學指出，這個分子對動物細胞具有毒性，結構又複雜，讓合成與後續改良都不容易。此次研究因此尋找不同的分子骨架，希望保留對標的的作用，同時取得較便於合成、修改的化學結構。

富士軟片將相關技術稱為AI-AAM，結合人工智慧與「胺基酸映射」。依大阪大學的說明，研究者先從waldiomycin的部分結構計算描述子，描繪分子可能與哪些胺基酸產生相互作用，再到約1,200萬種化合物的虛擬資料庫裡，尋找具有相似特徵的分子。這種方式讓外形不同的化合物也有機會被選中，且不必先取得標的蛋白的詳細三維結構。

篩選最後得到714個候選。大阪大學進一步指出，團隊選取新骨架並合成17種化合物與衍生物，測試它們對病原菌來源組胺酸激酶的作用，其中兩種展現較強的抑制活性。這提供了從計算預測走向實驗驗證的證據；714個候選則不能全部視為已確認有效的分子。

作用位置也有實驗線索支持。研究者改變H-box區域的胺基酸殘基後，衍生物的抑制活性明顯降低；結合質譜分析等結果，支持它們作用於與waldiomycin相同的區域。這些證據讓篩選結果有了機制依據，但酵素活性受到抑制，還不能直接推論感染能獲得控制。

成果於2026年9月30日刊登於《The Journal of Antibiotics》，合作機構包括大阪大學、岡山大學、近畿大學、微生物化學研究所、九州大學與富士軟片。目前的進展是取得新骨架及其實驗活性，臨床療效尚未建立。下一步仍須優化分子，釐清它們能否在感染環境中有效作用，以及安全性與體內暴露是否足以支持治療。