不靠抗體也能在癌細胞內「拆封」毒藥：免疫蛋白酶體前驅藥縮小小鼠肺癌

抗體藥物複合體把強效毒性分子送往腫瘤，前提是癌細胞表面必須有可辨識的抗原。如今，研究人員嘗試把選擇性的來源移到細胞內：不再尋找表面標記，而是利用癌細胞較活躍的免疫蛋白酶體，將原本被封住的細胞毒性藥物就地解鎖。

這項發表於《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，把單甲基澳瑞他汀E（MMAE）接上四胜肽ATMW與可自行分解的連接子。MMAE是多款抗體藥物複合體使用的微管抑制劑，游離狀態下毒性很強；當ATMW被免疫蛋白酶體辨識並切斷後，連接子才會崩解，釋出具有活性的MMAE。純化酵素試驗顯示，標準蛋白酶體釋放MMAE的能力約低四倍。

細胞實驗進一步支持這套機制。前驅藥可在免疫蛋白酶體活性較高的淋巴瘤與小細胞肺癌細胞中維持低奈莫耳、甚至更低濃度的毒殺能力，對免疫蛋白酶體活性較低的細胞則明顯減毒。研究人員以抑制劑阻斷免疫蛋白酶體，或在NCI-H446小細胞肺癌細胞中降低β5i次單元，前驅藥毒性都隨之下降；以干擾素γ提高另一種肺癌細胞的β5i活性後，前驅藥效力則增強近十倍。

動物試驗的規模不大，但提供了初步體內證據。在第一項每組僅3隻小鼠的試驗中，游離MMAE組迅速出現嚴重體重下降並全數死亡；接受等效MMAE劑量前驅藥的小鼠則完成9天給藥，未見顯著體重下降。另一項NCI-H446人類小細胞肺癌異種移植試驗每組5隻小鼠，0.83與1.66毫克／公斤兩種劑量均縮小腫瘤，高劑量組接近完全消退；切除腫瘤後，也只在給予前驅藥的組別檢出游離MMAE。

免疫蛋白酶體並非癌細胞專有，它也存在於免疫細胞，尤其會在發炎訊號下增加，因此誤傷免疫系統是這項策略必須回答的問題。研究團隊在11名捐贈者的扁桃腺類器官中觀察到，前驅藥較游離MMAE更能保留漿母細胞、調節型T細胞等族群；不過這類短期離體實驗仍無法取代完整的免疫毒性與細胞激素評估。

目前證據仍停留在細胞、類器官與小鼠階段，樣本數有限，且主要腫瘤試驗未直接與抗體藥物複合體或標準治療比較。前驅藥在人體內能否穩定循環、有效進入腫瘤，免疫蛋白酶體活性又能否成為可靠的病人篩選指標，都尚未釐清；最大耐受劑量、長期毒性與完整藥物動力學也仍待建立。這項工作證明的是一種新的細胞內啟動原理，而非已可取代抗體標靶治療的療法。