手術前血中腫瘤訊號轉陰，勾勒肺癌免疫治療後的復發風險

肺癌切除前的影像可以顯示腫瘤縮小多少，卻未必看得見散落體內的微量殘存病灶。CheckMate 77T第三期試驗的一項生物標記分析提出另一個觀察窗口：追蹤血液中的循環腫瘤DNA（ctDNA），再與手術病理及臨床特徵合併，或可更細緻地辨認哪些患者復發風險較低、哪些仍藏有危險訊號。

CheckMate 77T納入可切除的IIA至IIIB期非小細胞肺癌患者，比較術前nivolumab合併化療、手術後續用nivolumab，與相同流程下的安慰劑組。整體隨機族群追蹤中位數41個月後，nivolumab組發生復發、惡化或死亡的風險較低，風險比為0.61；不過首次預設期中分析的整體存活差異尚未跨越統計顯著門檻。

研究團隊以腫瘤組織資訊訂製ctDNA檢測，在治療前後尋找患者專屬的腫瘤變異。190名可進行生物標記分析的患者中，術前後皆有可判讀ctDNA者共有140人；nivolumab組有66%在手術前達到ctDNA清除，安慰劑組則為38%。在nivolumab組，ctDNA清除者有一半達到病理完全反應；未清除者則無人達到這項標準，顯示血液訊號與切除標本提供的是相互呼應、但並不完全重疊的資訊。

術後監測也揭示更尖銳的警訊。原先呈分子殘存病灶陰性、之後在輔助治療期間轉為陽性的13名患者全數復發；nivolumab組出現這種轉變者為4人，安慰劑組為9人。樣本很小，不能據此估算個人命運，卻支持以縱向變化而非單次抽血來理解復發風險。

為整合這些線索，研究人員以生物標記可評估族群的80%資料訓練隨機存活森林模型，再用其餘20%測試。術前ctDNA清除、沒有N2縱隔淋巴結侵犯、病理完全反應、鱗狀組織型及接受nivolumab，都是較重要的無事件存活預測因子。模型在訓練資料的辨別指標為0.79，測試資料降至0.65，顯示它捕捉到一定訊號，泛化能力卻仍有限；而且模型預測的是存活風險，並未證明能準確選出哪位患者可從nivolumab獲得額外效益。

分析亦顯示，帶有KEAP1、STK11、CDKN2A或SMARCA4等過去常與不良預後相關變異的患者，並非必然無法從周術期免疫治療受益。這提醒臨床上不宜憑單一基因變異排除治療，但各基因亞組人數有限，部分結果的信賴區間寬，仍不足以成為獨立的處方依據。

這項工作最大的限制，是只有約41%的隨機患者具備合格的配對腫瘤與血液樣本；多項分析屬事後探索，模型還納入治療後才知道的ctDNA清除與病理反應，不能在療程開始前直接使用，也尚未經外部族群驗證。現階段較合理的定位，是把ctDNA與病理結果視為設計未來風險分層試驗的工具，進一步檢驗哪些患者可安全減少治療、哪些患者需要加強術後介入，而非立即改變個別患者的既定療程。