遺傳底色牽引癌症演化：相同致癌物，腫瘤仍走上不同路徑

癌症常被描述為後天突變逐步累積的結果，但突變並不是在真空中發生。刊於《Nature》的一項小鼠研究顯示，個體與生俱來的遺傳背景，可能決定哪些受損細胞較容易成為腫瘤、哪些驅動突變能夠勝出，以及癌細胞此後如何重整整套基因組。

研究團隊讓四種遺傳差異明顯的雄性小鼠，在控制性別、飼養環境與暴露條件後，接受相同致癌物二乙基亞硝胺（DEN）。研究人員隨後對581個誘發性肝腫瘤進行全基因組定序、RNA定序與組織病理分析，藉此把後天致癌事件放進不同的先天遺傳底色中比較。

結果顯示，遺傳背景不只影響罹癌傾向，也改變腫瘤出現的時間。不同品系的腫瘤潛伏期差距可達數十週：C3H小鼠約在25週形成腫瘤，CAROLI小鼠則約需78週。德國癌症研究中心對研究的說明並指出，其中一種品系只需較少的遺傳變化，便能完成惡性轉化並維持腫瘤生長。

四種品系的腫瘤幾乎都走向MAPK訊息路徑活化，顯示癌細胞面對相同致癌壓力時仍有共同終點；然而，負責推動這條路徑的基因、特定胺基酸變化、突變負荷與克隆擴張方式，會隨遺傳背景而異。研究也發現，先天背景會改變後天驅動突變對p53等癌症相關訊息網絡的影響。

差異甚至延伸至整個基因組的穩定性。全基因組倍增只出現在由Braf突變驅動的CAROLI腫瘤中，呈現出相當具體的交互作用：同一個後天驅動事件，必須置於特定遺傳背景下，才會伴隨這種大規模基因組改造。這也說明，僅憑單一突變名稱，未必足以預測腫瘤往後的演化方向。

這項研究目前仍是受控的小鼠肝癌模型，不能直接證明人類族群會以相同方式形成癌症。人類的遺傳差異、生活暴露與腫瘤類型更加複雜，未來須在人體癌症資料中驗證相關交互作用。若結果成立，癌症風險評估、篩檢設計與精準治療可能需要同時考量生殖系遺傳背景與腫瘤後天突變，而不是把兩者分開解讀。