不刪除亨丁頓蛋白，改寫它的「剪接路線」：鹼基編輯減輕小鼠腦病變

亨丁頓舞蹈症的難題，不只在於患者製造了異常的亨丁頓蛋白，也在於這種蛋白會被切割成更短、更容易聚集的有毒碎片。刊於《Nature Biomedical Engineering》的研究提出另一條治療思路：不直接刪除HTT基因或修復致病的CAG重複序列，而是改變RNA剪接，使蛋白避開關鍵的切割環節。

研究團隊篩選了141種針對HTT剪接元件的CRISPR鹼基編輯組合，最後把目標鎖定在第13外顯子的剪接受體序列。這個位置遭到改寫後，細胞在處理HTT前驅信使RNA時會跳過第13外顯子，產生較不易被半胱天冬酶-6切割的亨丁頓蛋白異構型。

這項設計的重點，是攔截病理過程的中游。亨丁頓舞蹈症源於HTT第一外顯子的CAG序列異常擴增；突變蛋白經半胱天冬酶-6切割後形成N端碎片，這些碎片容易累積成聚集體並傷害紋狀體與大腦皮質神經元。研究並未移除致病重複序列，而是試圖讓突變蛋白變得不易碎裂。

研究人員把鹼基編輯系統遞送至亨丁頓舞蹈症模型小鼠的紋狀體。結果顯示，第13外顯子跳讀增加，有毒N端碎片與亨丁頓蛋白聚集均告下降；與對照組相比，紋狀體及大腦皮質萎縮也獲得緩解。這些發現延續了2024年前印本的主要結論，如今經同儕審查後正式發表。

鹼基編輯可在不切斷DNA雙股的情況下改換特定位點，理論上能避開傳統CRISPR核酸酶造成大型缺失或複雜修復產物的部分風險。不過，它留下的DNA變化同樣具有長期性；若編輯發生在非預期位置，或第13外顯子跳讀影響正常亨丁頓蛋白功能，後果可能難以逆轉。

目前證據仍停留在小鼠，研究報告的核心成果主要是蛋白碎片、聚集與腦部萎縮等病理指標，尚不足以證明能改善患者症狀、延緩病程或延長存活。要走向人體，還須釐清腦內遞送範圍、有效劑量、免疫反應、DNA與RNA脫靶，以及長期表達編輯器的安全性；大型動物中的療效與耐受性也將是關鍵考驗。