病毒樣顆粒補上關鍵抑制蛋白，小鼠體內胞嘧啶鹼基編輯效率提升

胞嘧啶鹼基編輯能在不切斷DNA雙股的情況下，把特定位點的C改寫成T；真正進入動物體內後，難題卻不只在「如何送達」，還包括編輯所需的每一個元件能否同時抵達並維持足夠作用。上海科技大學與復旦大學等機構組成的團隊，如今把效率不彰追溯到一項容易被忽略的缺口：病毒樣顆粒攜帶的尿嘧啶DNA糖基化酶抑制蛋白不足。

胞嘧啶編輯器會先將DNA中的胞嘧啶轉成尿嘧啶，再由細胞修復過程完成C至T的置換。然而，細胞本身的UNG與SMUG1等糖基化酶會移除尿嘧啶，不但抵消預期編輯，也可能增加C至A或C至G等副產物。研究人員發現，同時剔除人類細胞中的UNG與SMUG1後，C至T編輯上升、其他轉換減少，支持這些酵素是病毒樣顆粒遞送系統的一項限制因素。

團隊據此改造編輯器與包裝方式，在RNA上加入額外適配體，以招募更多尿嘧啶DNA糖基化酶抑制蛋白UGI，並提高引導RNA的裝載量。最終版本tBE-VLP4在多種人類細胞及猴腎細胞中均能運作，也可搭配辨識範圍較廣的Cas9 SpG變體和傳統胞嘧啶編輯器架構，顯示這項設計未必只適用於單一編輯器。

小鼠試驗提供了初步的功能性證據。單次尾靜脈注射後，肝臟Pcsk9位點平均有46.0%完成C至T編輯，血清PCSK9蛋白及總膽固醇隨之下降；在遺傳性酪氨酸血症第一型模型中，Hpd位點的編輯率報告為64.2%，並改善體重下降、肝損傷及死亡。經視網膜下注射後，Vegfa位點平均編輯率為24.2%，雷射誘發的脈絡膜新生血管病灶減少，視網膜功能也獲得保護。

### 背景脈絡

病毒樣顆粒不含可自行複製的病毒基因組，可用蛋白質—RNA複合物或信使RNA形式短暫送入編輯器。相較於可能持續表現編輯器的腺相關病毒載體，這種「送達後即逐漸消退」的特性有望縮短脫靶作用的時間窗口；代價則是一次裝載的UGI等輔助元件有限。這項研究的關鍵進展，正是讓短暫遞送仍能帶足完成反應所需的抑制蛋白。

研究團隊表示，在受測的細胞與小鼠實驗中未見明顯DNA或RNA脫靶編輯，並觀察到比AAV或脂質奈米顆粒遞送mRNA更高的編輯特異性。不過，未被檢出的事件不等於不存在風險；現有結果仍限於特定位點、組織與動物模型，也尚未回答免疫反應、重複給藥、長期毒性、不同組織分布及大規模製造一致性等問題。

這套平台目前仍屬臨床前研究。參與研究的正序生物科學表示，正探索體內造血幹細胞編輯，以及地中海型貧血、鐮刀型細胞疾病等應用；部分作者是該公司的科學共同創辦人或顧問，相關專利申請亦已提出。這些利益關係與後續開發方向，使獨立重現、大型動物驗證及完整安全評估成為邁向人體試驗前不可省略的關卡。