AI重寫基因剪刀：人工設計的TnpB在細胞中展現編輯能力

基因編輯工具不一定只能從自然界搜尋。研究人員以人工智慧重新設計CRISPR相關的微型「基因剪刀」TnpB，造出序列大幅偏離天然蛋白、卻仍能依照RNA指引切割DNA的合成核酸酶。這項研究顯示，蛋白質工程或可跨出演化留下的既有範圍，為醫學、農業與基礎研究增添新的編輯元件。

刊於《Science》的研究由Jennifer Doudna擔任資深作者，Petr Skopintsev、Isabel Esain-Garcia與Evan C. DeTurk列為共同第一作者。團隊聚焦TnpB——一類體積緊湊、被視為Cas12演化前身的RNA導引核酸酶——並將新設計的蛋白稱為SynTnpB。

設計過程不是任由生成模型自由改寫序列。研究人員先根據TnpB家族的演化資訊，固定對結構或功能重要的胺基酸，再利用「逆向蛋白質摺疊」模型，從預定的立體結構反推可能形成該結構的序列。DNA結合介面與導引RNA結合介面分開設計，各自挑選約50個候選版本，重新排列組合後在大腸桿菌中篩選。

通過初步篩選的候選蛋白隨後進入植物與人類細胞的基因組測試。研究顯示，部分SynTnpB的編輯活性可達到或超過天然TnpB；活性最高的候選者與天然蛋白的序列相似度僅有77%，說明功能並不必然依賴近乎原樣複製自然序列。不過，現有結果仍屬細胞與實驗室階段的概念驗證，不能直接等同於可用於患者或田間作物的技術。

冷凍電子顯微鏡進一步捕捉到TnpB與標靶鄰近基序結合時的一種構形。這個狀態過去曾由模型提出，卻未被直接觀察；結構資料因而不只驗證合成蛋白仍能運作，也提供線索，解釋核酸酶如何辨識目標並啟動切割。

效率並非唯一考題。獨立專家指出，部分活性較高的變體也出現較多非目標位置編輯，凸顯活性與專一性之間的取捨；蛋白質穩定性、細胞內交互作用與製造成本也尚未得到全面評估。此外，現行流程仍難以迅速把酵素改造成辨識不同DNA或RNA序列基序的版本。這項成果真正打開的，因而不是一把立即可用的萬能剪刀，而是一條以結構、演化與實驗篩選共同約束AI設計的新路徑。