讓AI重寫微型基因剪刀：杜德納團隊打造高活性SynTnpB

基因編輯工具不一定只能向自然界借用。諾貝爾獎得主Jennifer Doudna領導的研究團隊，利用人工智慧重新設計微型RNA導引核酸酶TnpB，製成一系列名為SynTnpB的合成變體。部分設計即使胺基酸序列已明顯偏離天然蛋白，仍保有甚至超越原始酵素的編輯活性，研究刊於《Science》。

TnpB被視為部分CRISPR-Cas12系統的演化祖先，體積小巧，可能有利於受載體容量限制的基因編輯工作。難題在於，這類酵素必須同時辨識導引RNA與目標DNA，還要在不同構形間切換；改動序列稍有不慎，便可能破壞整套分子協作。

團隊採用Meta開發的ESM-IF1逆折疊模型，從既定三維結構反推可能形成該結構的胺基酸序列，再以TnpB家族的演化資訊保留攸關功能的殘基。研究人員分別設計RNA與DNA結合區域，之後重新組合並進行實驗篩選，讓模型的探索能力受到生物學規則約束。

在細菌中接受測試的1,980種蛋白質與部件組合裡，466種出現可偵測活性，約8%勝過天然參考酵素。進一步的人類細胞試驗中，兩個變體在一處測試位點分別達到46%與50%的編輯率，天然版本則為28%；在部分人類DNA目標上，領先設計的效率接近天然酵素的四倍。候選酵素也在阿拉伯芥細胞中接受驗證。

這些成果不只反映活性提升，也顯示AI能跨出天然序列附近的狹窄範圍。活性最強的SynTnpB與野生型僅有77%的序列一致性。研究人員並以冷凍電子顯微鏡解析其中一個設計蛋白；公開結構9YYG顯示，這個408個胺基酸的合成核酸酶與RNA、DNA形成複合體，解析度達2.80埃，還捕捉到過去僅被推測的TAM結合構形。

不過，這仍是針對單一微型核酸酶家族的概念驗證，不能據此推定同一方法適用於所有基因編輯器。現有資料也尚未回答體內遞送、脫靶切割、免疫反應與長期安全性等治療開發問題。SynTnpB眼前更直接的價值，在於證明結構模型、演化知識與大規模實驗篩選可以共同打造具功能的非天然酵素，而非已準備進入臨床的編輯產品。