把AI設計的鹼基編輯器再磨利：OpenABE提升核與粒線體DNA改寫效率

基因編輯的難題，往往不只是能不能改寫DNA，而是能否在正確位置留下單一、乾淨的變化。韓國研究團隊開發的OpenABE1.1與OpenABE1.2，嘗試同時改善效率、產物純度與投遞能力，讓AI設計的腺嘌呤鹼基編輯器更接近可用的生醫工具。

腺嘌呤鹼基編輯器可在不直接切斷DNA雙股的情況下，將特定位置的A轉換為G，因而可能用來矯正部分致病變異。研究人員從AI衍生的編輯器出發，結合蛋白質結構預測與實驗篩選，加入L78F、P103S及A105R等胺基酸替換，再分別接上兩種源自ABE8e的羧基端延伸序列，形成兩個OpenABE版本。

研究發表於同儕審查期刊《Nucleic Acids Research》。依論文中的細胞實驗，不同靶點的改善幅度並不一致，但OpenABE在部分核DNA與粒線體DNA位點顯著提高A到G的轉換，最高達原始AI衍生編輯器的36倍。這項結果顯示，AI產生的蛋白質序列仍可透過結構導向工程進一步調校，而不是設計完成後便直接投入應用。

效率之外，團隊也檢視編輯器是否誤改附近鹼基。在含有ATC序列的FANCF靶點，OpenABE1.1與1.2的非預期胞嘧啶旁觀者編輯，比高活性的ABE8e低7.0至12.2倍，同時維持相近的A到G活性。這種差異可能提高最終產物的純度，但目前數據主要來自特定序列與實驗條件，不能推定所有基因位置都會得到同樣效果。

為了避開持續表現編輯器可能帶來的風險，研究人員亦把OpenABE裝入工程化類病毒顆粒，以較短暫的方式送入細胞。論文指出，這種投遞方式可提高產物純度；部分分析中的特異性比值最高達OpenABE1.1的181.26及OpenABE1.2的69.59，優於質體投遞。不過，這些數字依賴研究採用的靶點、劑量與計算方式，尚不能直接換算為人體治療的安全程度。

粒線體DNA編輯尤其具有潛在價值，因為不少粒線體疾病源自單一鹼基變異，而可選用的精準修復工具仍有限。然而，從培養細胞走向治療，還必須回答組織投遞、免疫反應、長期脫靶效應及不同細胞內編輯比例等問題；研究尚未提供動物療效或人體資料，因此OpenABE目前更適合作為候選平台，而非已獲證實的治療方案。

研究團隊已公開定序資料與補充方法，便於外部重現及比較，作者同時揭露與這項技術相關的專利申請。下一步的關鍵，不只是尋找更多能出現高倍數提升的靶點，也包括在疾病模型中證明改寫能恢復生物功能，並以一致的全基因組與全轉錄體方法評估代價。