從症狀追到腦細胞：兩款AI工具描繪阿茲海默症的個人基因網絡

阿茲海默症的差異，往往藏在同一個診斷之下：有人認知功能明顯下降，有人伴隨憂鬱或失眠，也有人雖已有腦部病理變化，仍保有較好的認知能力。若要理解這些差異，研究者需要把每個人的症狀，接回腦細胞與基因活動的細節。威斯康辛大學麥迪遜分校團隊開發的PASCode與iBrainMap，正試圖補上這一段連結。

校方於9月29日介紹，兩項成果分別刊於《Nature Medicine》與《Nature Communications》，以PsychAD聯盟的大規模資料為基礎。這套資料涵蓋1,494名死後腦組織捐贈者、超過630萬個細胞核，主要取自背外側前額葉皮質，包含多種腦部疾病及對照個案；因此，這個龐大數字代表共同資料資源，不能直接視為每項阿茲海默症分析的樣本數。

PASCode處理的是「哪些細胞與某種疾病表現有關」。依公開軟體文件，它接收單細胞定序資料與疾病、對照等分組標籤，整合多種細胞豐度分析及排序結果，再透過圖注意力網絡為個別細胞評分。PsychAD所列研究摘要指出，團隊從584名具有阿茲海默症相關表現的捐贈者中，辨識約150萬個表型相關細胞，並比較27種腦細胞亞類。這些分數呈現的是關聯程度，並不等於證明某個細胞造成了症狀。

這種分析讓研究者能進一步區分，同一類細胞內是否存在不同狀態。例如，PASCode研究將部分小膠質細胞群與阿茲海默症病理連結，也找出可能與認知韌性有關的反應性星狀膠質細胞。所謂認知韌性，是指腦內已有病理負擔，認知功能卻相對維持的現象。這些結果有助於縮小後續實驗範圍，檢驗哪些細胞狀態可能具有保護作用。

iBrainMap則把焦點移到個人：利用每名捐贈者的資料，推估細胞類型之間的互動及基因調控網絡，再評估細胞、基因與連結對疾病表現的重要性。它也把遺傳變異接到個人層級的調控變化，探索為何不同人的分子路徑可能走向不同結果。校方介紹的分析涵蓋體重減輕、失眠與憂鬱等症狀，並辨識出具有不同分子特徵的潛在疾病亞群。

驗證方面，PsychAD摘要指出，iBrainMap的跨隊列分析涵蓋合計超過1,900個個體腦樣本；PASCode也在外部阿茲海默症與重度憂鬱症資料中驗證研究發現。團隊並公開程式碼、預訓練模型與互動資源，PASCode提供教學筆記，iBrainMap提供分析流程及Docker環境，讓其他研究者能重現與檢視結果。

不過，跨資料集驗證與臨床可用之間仍有距離。這些工具主要分析死後腦組織，尚不能據此判定它們能在活體患者身上可靠診斷、預測病程或指導用藥；模型推估的調控關係也需要功能實驗確認。眼前較具體的用途，是替標的探索排出優先順序，讓研究者從數百萬筆細胞資料中，選出值得逐一驗證的生物學問題。