AI虛擬篩選走出電腦：四個棘手標靶驗出新化學起點

藥物虛擬篩選最難跨越的關卡，往往不是電腦能否替數十億個分子排序，而是排在前面的分子進入實驗室後是否真的有效。Deep Origin公布的最新預印本，試圖以四項前瞻性篩選回答這個問題：研究團隊從約800億個可合成或可探索的虛擬化合物中選出候選分子，並在生化或細胞實驗中找到針對IRAK4、CD73、凝血因子XIa及IL-17A的新穎抑制劑。

這套架構由DODock與DOScore組成。DODock先以擴散模型提出分子可能採取的結合姿態，再用描述分子作用力的物理能量模型修正，最後交由學習模型排序；DOScore則綜合原子周遭環境與結合口袋的三維形狀，判斷哪些分子較可能真正結合。這種設計的要點，是在訓練資料找不到相似蛋白質或化學骨架時，仍可借助物理規則約束預測。

依公司與預印本披露的結果，IRAK4篩選測試127個分子，其中19個呈現活性，命中率15%，效力最佳者為158奈莫耳濃度。凝血因子XIa有13個活性分子出自299個受測候選，命中率4.3%；面對較難以小分子介入的蛋白質交互作用標靶IL-17A，194個候選中有6個呈現活性，研究者認為它們是由遠端變構位置干擾蛋白質界面。

CD73的數字最突出：183個受測分子中有56個達到研究設定的活性標準，命中率30.6%，其中54個的活性濃度低於100微莫耳；一個非核苷酸類代表分子在細胞實驗中的效力為570奈莫耳。公司先前曾以160個候選、48個低於80微莫耳的活性分子描述同一篩選計畫，較新的預印本採用183個候選與不同門檻，可能反映實驗批次或分析群體擴充，兩組結果不宜直接視為完全相同的資料集。

除了濕實驗，研究也用多套結構基準測試模型的泛化能力。公司報告，DODock在採嚴格資料切分的CASF-2016測試中，有81.1%的預測落在晶體結構2埃範圍內；在強調新穎標靶的OpenBind測試中，首選姿態成功率為80%。另一次盲測則預測出PCSK9抑制劑laroprovstat位於非典型口袋的結合姿態，後來取得的晶體結構與預測相差約1.2埃。這些結果支持模型不只記憶既有蛋白質—配體組合，但目前仍主要來自開發公司的分析。

真正的考驗才剛開始。所謂「命中」只表示分子在指定濃度與實驗條件下呈現活性，尤其數十至數百微莫耳的分子，距離具選擇性、可在動物體內作用且安全的藥物仍很遙遠。四組篩選的命中率也不能在缺乏一致活性門檻、陰性對照與完整重測資料時直接互相比較，更無法據此推算臨床成功機率。

這項工作已公開演算法、超參數與資料切分方式，讓其他團隊有機會查核資料洩漏與嘗試重現；然而論文截至發布時尚未經同儕審查，也未見候選分子的完整藥物動力學、毒性或動物療效資料。若獨立研究能在陌生標靶上重現這類前瞻性命中率，這套方法的價值將不只是縮短電腦篩選，而是減少真正需要合成與送入實驗室的分子數量。