AI寫出可運作的噬菌體全基因組，實驗中突破大腸桿菌抗性

人工智慧設計生物分子的疆界，正從單一蛋白質跨向整套基因組。研究人員利用基因組語言模型寫出完整的噬菌體DNA，再將序列合成並放進細菌測試，成功得到能自行複製、感染宿主的病毒。這項成果由2025年的預印本進一步走向《Science》期刊發表，為AI生成全基因組提供了實驗證據。

研究以專門感染大腸桿菌的噬菌體ΦX174為藍本。它的基因組只有5,386個核苷酸，卻包含11個彼此重疊的基因，複製、包裝與辨識宿主所需的訊號也必須相互配合。團隊以14,466條微小噬菌體科序列微調Evo 1與Evo 2模型，讓模型提出保留關鍵架構、但又不同於已知天然病毒的候選基因組。

在實際組裝與篩選的285套設計中，16套經序列確認後形成可存活的噬菌體。它們能感染非致病性的大腸桿菌C株及關係接近的W株，在另外六種受測菌株上則未見增殖；相較各自最接近的天然基因組，這些設計帶有67至392個突變。換句話說，模型並非只複製一條現成序列，但成功率也顯示，多數電腦生成的基因組仍無法通過生物系統的層層限制。

更具治療想像力的試驗，是讓大腸桿菌先演化出對ΦX174的抗性。三個抗性菌株都帶有影響細胞表面受體的waa操縱子變化；野生型ΦX174單獨使用時無法突破防線，AI設計噬菌體組成的混合物卻在一至五次傳代內重新取得感染能力。後續序列分析顯示，勝出的噬菌體是由兩至三種設計經重組形成的嵌合基因組，與宿主接觸的表面區域累積了關鍵變化。

這裡克服的是細菌對特定噬菌體的抗性，不能直接等同於治癒抗生素抗藥性感染。所有實驗都在非致病性實驗室大腸桿菌中完成，尚未涵蓋臨床病原菌、動物模型或人體治療；噬菌體進入臨床前，還要處理宿主範圍、體內遞送、免疫反應、製造一致性，以及細菌持續演化等問題。

研究團隊表示，模型訓練資料排除了感染人類的病毒，設計流程也以已知、非致病的噬菌體為模板。然而，能生成可運作完整基因組的工具，也把生物安全問題推到更前面：資料排除與宿主限制能降低這次實驗的風險，卻不能取代對模型能力、DNA合成訂單及後續用途的持續審查。這項工作目前更像一套經實驗驗證的設計方法，而非已可使用的抗感染療法。