不只封鎖，更送去分解：AI設計雙效分子瞄準癌細胞週期弱點

癌細胞的失控增殖，也可能製造自身難以擺脫的依賴。研究團隊鎖定調節細胞分裂檢查點的激酶PKMYT1，利用生成式人工智慧設計出雙功能分子D16-M1P2，試圖同時堵住蛋白活性，並把整個蛋白送進細胞的回收系統。這項策略瞄準的是帶有特定基因異常的腫瘤，而非泛泛攻擊所有快速分裂細胞。

PKMYT1負責抑制CDK1，避免細胞在DNA複製完成前過早進入分裂。帶有CCNE1擴增，或FBXW7、PPP2R1A突變的癌細胞承受較高的複製壓力，因而更加依賴這道煞車；一旦PKMYT1失效，細胞可能在錯誤時機闖入分裂，造成致命的基因體混亂。這種只在特定遺傳背景下形成的弱點，被稱為「合成致死」。

研究人員以已知蛋白結構與藥效特徵為起點，透過Chemistry42平台內超過40種AI模型生成2,023個可能結合PKMYT1的分子，再經分群、重新對接、人工檢視、合成與實驗優化，逐步得到新的結合骨架。團隊其後把它接上能招募cereblon E3泛素連接酶的結構，形成蛋白質降解標靶嵌合體（PROTAC）：分子一端抓住PKMYT1，另一端召來細胞的標記與蛋白酶體系統，促使目標蛋白被清除。

D16-M1P2的特點在於降解之外仍保留直接抑制能力。乳癌細胞實驗顯示，它最多可降低約九成PKMYT1；藥物洗去後，降解及下游CDK1訊號抑制至少維持24小時。高濃度下若PROTAC出現俗稱「鉤狀效應」的降解效率下降，分子本身仍可壓制殘餘激酶活性，形成第二道作用機制。

選擇性檢測中，D16-M1P2在403種激酶裡僅使包括PKMYT1在內的4種達到設定的抑制門檻。口服給藥也在帶有CCNE1擴增乳癌的異種移植小鼠中呈現劑量相關效果：每日兩次、連續21天給藥後，兩個測試劑量分別抑制35.1%與66.4%的腫瘤生長。研究另在多種動物取得尚可的藥物動力學結果，但這些資料主要用於早期候選物篩選，不能直接推論人體療效或安全性。

這項成果也替「AI設計藥物」劃出較清楚的邊界：演算法協助探索新骨架與連接臂，真正的候選分子仍來自多輪化學改造、細胞測試及動物實驗。更重要的是，D16-M1P2在研究條件下的整體抗腫瘤效果並未明顯超越既有PKMYT1抑制劑；目前它仍是化學探針與前候選先導物，尚未進入人體臨床試驗。能否轉化為藥物，仍須回答長期毒性、人體暴露、腫瘤抗藥性與生物標記選人等問題。