先把酵素底盤變穩：AI設計為實驗室演化打開新路徑

藥用酵素的改造常像一場艱難的取捨：為了切中新的標的而加入突變，蛋白質卻可能先失去穩定性或活性。一項刊登於《Nature》的研究提出兩階段策略，先由人工智慧重新設計較能承受變化的蛋白質「底盤」，再以實驗室連續演化尋找具有新功能的序列。

研究團隊以ProteinMPNN重新設計肉毒桿菌神經毒素蛋白酶，接著進行噬菌體輔助連續演化。這套方法讓帶有不同蛋白酶序列的噬菌體反覆複製與接受選汰，把能更有效辨識、切割指定受質的變體逐步留下；研究共比較四場由AI重設蛋白或野生型蛋白起步的演化實驗。

結果顯示，兩條演化路線並非只是以不同速度抵達同一終點。從AI重設版本出發，研究人員取得一批功能良好的序列；其中部分關鍵突變若直接移植到天然蛋白酶背景，反而無法正常運作。團隊據此推測，重新設計帶來的穩定性如同額外的結構餘裕，使蛋白質得以容納原本代價過高、但有助改變功能的突變。

在與疾病研究較接近的示範中，團隊讓穩定化蛋白酶朝向切割ataxin-2的聚集相關區域演化。Ataxin-2與神經退化疾病機制有關；由AI重設蛋白酶演化而來的版本，不僅呈現較高催化效率與穩定性，對ataxin-2的「選定專一性」也比天然酵素起步所得的最佳變體高出逾79倍。

這項差距支持一個實用觀念：AI蛋白質設計未必需要一次預測出最終藥物，而可先打造更適合演化的起點，再讓高通量選汰探索複雜的功能空間。如此一來，演化不再受限於天然蛋白質原有的穩定性邊界，也可能找到在野生型背景中無法成立的突變組合。

不過，這仍是蛋白質工程的概念驗證，不能視為ataxin-2療法已具臨床效果。逾79倍數值反映特定實驗選擇條件下的專一性，尚不能直接換算成人體中的療效或安全範圍；未來還須評估細胞與動物體內的遞送、非預期切割、免疫反應及長期毒性。PubMed資料亦揭露Broad Institute相關專利申請，顯示這套方法具有轉譯與商業化潛力，也使後續成果的獨立驗證更為重要。