讓抗體看見細胞內突變：AI設計分子鎖定KRAS G12D癌症標記

抗體擅長辨認細胞表面的標記，藏在細胞內的致癌突變卻往往超出其觸及範圍。KAIST與新創公司TheraZyne如今嘗試繞過這道障礙：不直接追逐細胞內的KRAS G12D蛋白，而是辨認癌細胞把其片段展示到表面後形成的分子標記。

這項刊登於《Molecular Therapy》的研究，鎖定由KRAS G12D產生的十胺基酸胜肽，以及負責呈現它的HLA-C*08:02分子。這類「T細胞受體樣抗體」模仿T細胞辨識胜肽—MHC複合體的方式，因而有機會把傳統抗體的作用範圍延伸至細胞內蛋白衍生的腫瘤新抗原。

團隊先以計算方法產生多個人類抗體來源的可變區結構，模擬它們與目標複合體的對接，再針對直接參與辨識的互補決定區進行有限度序列設計。接著，研究人員建立酵母表面展示抗體庫，經多輪實驗篩選與優化，取得具高親和力與選擇性的候選抗體。這套流程的重點並非完全以AI取代實驗，而是縮小搜尋空間，再由實體篩選淘汰無效設計。

特異性檢驗中，研究人員利用噬菌體展示資料庫測試可能造成交叉反應的人類胜肽，在受測序列範圍內未發現明顯的人體脫靶反應；計算分析亦預測其免疫原性偏低。候選抗體被改造成嵌合抗原受體或雙特異性T細胞銜接器後，可在細胞實驗中選擇性殺死帶有目標複合體的細胞。TheraZyne將相關候選資產稱為TZ-Ab101，目前列於臨床前研究階段。

這項成果也有清楚的適用邊界。抗體辨識的不只是KRAS G12D突變，還包括特定的HLA-C*08:02呈現環境，因此只有同時具備相符突變、HLA型別並能充分展示該胜肽的腫瘤，才可能成為治療對象。腫瘤表面的抗原密度、不同組織中的交叉反應，以及CAR-T或雙特異性分子可能引發的免疫毒性，都需要更完整的動物與人體研究回答。

KAIST表示團隊正於動物疾病模型驗證效果，但已發表論文提供的核心證據仍屬細胞與臨床前層級，不能視為患者療效證明。現階段較重要的意義，是建立一條從計算設計、抗體庫篩選到免疫殺傷功能測試的工作流程；它能否成為可用療法，仍取決於動物安全性、製造品質、病人篩選策略及後續臨床試驗。