AI篩選900萬種化合物，雙靶點策略試圖拆解胰臟癌的「纖維護盾」

胰臟癌難治，不只因為癌細胞本身頑強。腫瘤周圍厚實的纖維化基質也像一道護盾，阻礙藥物進入，並透過細胞訊號支持腫瘤生長。最新研究嘗試用一個小分子同時攻擊癌細胞與這層保護性環境，為過去成效有限的單一路徑療法提出另一種設計方向。

研究團隊以機器學習平台PyRMD結合分子對接，從超過900萬種化合物中尋找可同時作用於平滑化受體SMO與受體酪胺酸激酶c-MET的結構，最後選出名為「化合物21」的候選物。這裡的AI主要用於縮小化學搜尋範圍與預測分子結合，並非直接證明藥物在人體有效。

兩個靶點分別對應胰臟導管腺癌的不同防線。SMO參與Hedgehog訊號及癌症相關纖維母細胞的活動；c-MET則接收肝細胞生長因子訊號，可促進癌細胞存活、移動與抗藥性。過去單獨抑制腫瘤基質可能改變纖維母細胞組成，反而釋放促發炎訊號；研究者希望同步壓制c-MET，堵住癌細胞利用這種補償反應的途徑。

生化與細胞實驗顯示，化合物21能結合SMO、抑制其下游GLI訊號，並抑制c-MET激酶。研究者還觀察到c-MET蛋白經由泛素—蛋白酶體系統減少，意味其作用可能不只是暫時阻斷酵素活性，也可能移除癌細胞表面的訊號節點。

團隊進一步把MIAPaCa-2胰臟癌細胞與人類癌症相關纖維母細胞組成立體共培養模型。化合物21在此模型中的細胞毒殺效果，高於SMO抑制劑sonidegib與c-MET抑制劑PHA-665752的合併處理。這項比較支持雙重作用機制的構想，但尚不能等同於動物體內的腫瘤縮小，更不能推論病人的存活效益。

目前研究以單一癌細胞株及體外模型為主，論文也仍是未經同儕審查的預印本。候選物的藥物動力學、口服可用性、正常組織毒性、靶點選擇性及動物抗腫瘤效果均待補齊。若要走向臨床，研究者還須證明雙靶點作用能在複雜免疫環境中維持療效，且不會因干擾正常Hedgehog或c-MET訊號而付出過高的安全性代價。