低劑量承諾撞上AAV免疫風險：DMD基因編輯首人體試驗揭一人死亡

針對杜興氏肌肉失養症（DMD）的基因編輯療法，原本希望用較低病毒劑量換取持久療效，如今卻再次碰上全身性AAV遞送最棘手的安全界線。輝大基因（HuidaGene Therapeutics）證實，HG302首次人體試驗一名高劑量組受試者於2025年8月接受治療後死亡；公司直到2026年8月才公開事件。

依公司調查，受試者在高劑量腺相關病毒（AAV）載體全身給藥後，出現嚴重補體與細胞激素活化，並發展為急性呼吸窘迫症候群。公司表示已整合實驗室、免疫、病理與屍檢分析，並於2026年1月將完整結果送交同儕審查；在論文正式發表前，外界仍無法獨立檢視事件時間線、劑量、治療處置與因果判定。

HG302把高保真CRISPR-hfCas12Max系統裝入單一AAV載體，鎖定DMD基因第51外顯子的剪接供體位置，試圖藉由外顯子跳躍恢復抗肌萎縮蛋白表現。輝大基因啟動試驗時曾主張，這套系統可用低於既有AAV肌肉疾病療法的劑量完成編輯，因而可能降低免疫相關風險；此次死亡顯示，當劑量向上推進時，這項前提尚未獲人體資料支持。

MUSCLE研究登錄編號為NCT06594094，是在上海進行的開放標籤、早期一期劑量遞增研究，共納入4名仍可行走的4至8歲DMD男童。公司稱死亡者是原定試驗方案最後一名受試者，其餘3人未出現相同的嚴重臨床症候群，目前仍接受長期追蹤；然而，這麼小的樣本無法界定反應發生率，也不足以排除較低劑量的延遲風險。

試驗如何走到高劑量，成為另一個關鍵問題。STAT調查報導指出，前兩名受試者的療效訊號並不明確，研究團隊其後仍進入較高劑量組。公開資料目前不足以判斷遞增決策依據，包括當時累積的安全資料、抗肌萎縮蛋白恢復程度，以及補體或細胞激素監測是否足以預警。

資訊揭露的時間差也加深疑慮。STAT報導稱，公司在長達15個月內未發布新聞稿，期間執行長與技術長離職；這項研究最初又採研究者發起試驗路徑，無須先經中國中央藥品監管機關審查。輝大基因則表示，事件已由醫院依適用時限向倫理與研究監督程序提交初次及後續報告。兩者並不互相排斥，卻凸顯向院內監督單位通報，與及時向受試者社群和公眾說明，並非同一件事。

HG302事件尚不能證明所有DMD基因編輯或AAV療法都具有相同風險，死亡反應究竟主要由載體劑量、既有免疫狀態、組織損傷，或多重因素共同驅動，也仍待完整論文釐清。但對一次性、不可逆且廣泛送入全身的療法而言，後續評估不能只問能否編輯成功，還必須回答安全劑量窗口有多窄、哪些生物標記能提早示警，以及發生重大事件後應以多快速度公開足以供外部檢驗的資料。