同一個字母、兩個器官：基因編輯公司競逐AATD一次性治療

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）同時製造兩種傷害：錯誤摺疊的蛋白質滯留肝臟，血液中能保護肺部的正常蛋白質卻又不足。這種一端累積、一端匱乏的病理結構，讓AATD成為基因編輯少見的理想標的——若能在肝細胞修正源頭，理論上可能同時減輕肝毒性並恢復肺部防線。

競賽已從技術概念走向臨床。Beam Therapeutics、Wave Life Sciences、Korro Bio、Tessera Therapeutics與YolTech Therapeutics等公司，分別探索DNA鹼基編輯、較大範圍的基因改寫及RNA編輯。各條路徑都試圖處理SERPINA1基因變異，但在效果能維持多久、能否覆蓋足夠比例的肝細胞，以及錯誤編輯風險等問題上，取捨並不相同。

AAT通常由肝臟製造，進入血液後抑制嗜中性球彈性蛋白酶，避免肺組織遭到持續分解。常見的嚴重型Z變異會使AAT錯誤摺疊並聚集於肝細胞，可能引發發炎與纖維化；循環中的AAT不足，則使患者更容易出現慢性阻塞性肺病與肺氣腫。目前肺部患者可接受定期靜脈補充治療，卻無法修正遺傳根源，也無法直接清除肝內累積的異常蛋白。

Tessera在2026年1月取得美國食品藥物管理局核准其TSRA-196試驗用新藥申請，並獲澳洲倫理審查許可。這項第一／二期、開放標籤的跨國首次人體試驗，將以單次靜脈注射給藥，追蹤安全性、耐受性，以及AAT表現量與功能指標。公司稱這是首個獲准進入人體試驗的體內目標引導反轉錄式基因體編輯療法，但真正的編輯效率與臨床效果仍待人體數據回答。

進度更快的YolTech則在3月獲准展開YOLT-202第二／三期跨國研究。這項療法利用腺嘌呤鹼基編輯器，嘗試把PiZ致病變異改為PiM型。公司表示，先期研究的兩名受試者接受單次治療後，AAT濃度均超過每公升11微莫耳的保護門檻；其中45毫克劑量受試者超過20微莫耳，測得的AAT有逾95%為修正後的M-AAT。

然而，兩人的結果只能視為早期訊號。數據由公司公布，樣本極小，尚不足以判斷療效能否長期維持，也無法排除罕見不良反應、脫靶編輯、免疫反應或肝臟相關風險。AAT濃度與蛋白功能雖是重要生物標記，最終仍須證明治療能降低肺功能惡化、肝纖維化及其他臨床事件。

AATD之所以吸引多家公司，不只因為常見嚴重型變異相對明確，也因肝臟可由脂質奈米顆粒直接遞送編輯工具，療效又能透過血液中的AAT快速量測。接下來的競爭焦點不只是誰先修正那一個字母，而是誰能以一次治療，在多年追蹤中同時守住肺與肝，並把永久改寫基因所伴隨的風險降到足以接受的程度。