Cáncer y terapia celular · eu
Nuevas dianas en la superficie de las células cancerosas: las CAR-T dirigidas a MPZL1 eliminan algunos tumores en experimentos con ratones
Las diferencias en la cantidad de ciertas proteínas en la superficie de las células cancerosas podrían ofrecer un punto de partida para la inmunoterapia. Un equipo de Heidelberg utilizó MPZL1 para dirigir el ataque de las CAR-T contra distintos tipos de células cancerosas, pero los tejidos normales también podrían presentar este marcador, por lo que la seguridad en humanos sigue siendo un reto clave.
Para que las células inmunitarias puedan penetrar en los tumores sólidos, primero hay que encontrar un marcador que permita reconocer las células cancerosas y evitar, en la medida de lo posible, los tejidos normales. Un equipo de investigación de Heidelberg centró su atención en MPZL1, una proteína que aparece en grandes cantidades en la superficie de las células cancerosas, y diseñó células CAR-T dirigidas contra ella, con efectos antitumorales en cultivos celulares y experimentos con ratones. La investigación plantea una pista: al buscar dianas terapéuticas, que una proteína esté expuesta en grandes cantidades en la superficie celular podría ser tan importante como que impulse el cáncer.
La investigación se realizó con la colaboración de instituciones como la Facultad de Medicina de la Universidad de Heidelberg, el Hospital Universitario de Heidelberg y el Centro Alemán de Investigación del Cáncer. Se publicó el 10 de septiembre en *Nature Communications*, y el hospital dio a conocer la investigación el 5 de octubre. El equipo analizó primero las variaciones en el número de copias génicas en 2.703 muestras de cáncer y después examinó la proteína MPZL1 en un total de 2.335 muestras de resección quirúrgica correspondientes a seis tipos de cáncer. Se trata de dos niveles de análisis distintos; las aproximadamente 2.200 muestras tumorales mencionadas en el comunicado del hospital no constituyen el único número de muestras de toda la investigación.
La región cromosómica donde se encuentra MPZL1 presenta con frecuencia un aumento del número de copias en diversos tipos de cáncer, por lo que algunos tumores muestran una mayor expresión de la proteína en la superficie celular. El equipo incorporó el fragmento de reconocimiento de un anticuerpo capaz de reconocer MPZL1 humana en un receptor quimérico de antígeno, de modo que las células T modificadas iniciaran el ataque al entrar en contacto con el marcador. En el laboratorio, estas células CAR-T pudieron destruir células de cáncer de hígado, mama, pulmón y páncreas, así como de glioblastoma, con alta expresión de MPZL1. Tras eliminar el gen MPZL1, las células cancerosas correspondientes pudieron resistir esta destrucción específica del antígeno, lo que respalda que el ataque depende efectivamente de la diana.
Los resultados más destacados proceden de un modelo de trasplante de células humanas de cáncer de hígado a ratones: tras una única inyección intravenosa, 7 de los 11 tumores con alta expresión de MPZL1 desaparecieron por completo, sin que se observara recurrencia durante el seguimiento hasta el día 60, mientras que los otros 4 volvieron a crecer. Aquí se contabilizan tumores, y estos datos no pueden interpretarse como una tasa de remisión en pacientes. El estudio también añadió células CAR-T a tejidos tumorales extirpados de pacientes y observó infiltración celular y activación inmunitaria. En comparación, la infiltración y la liberación de moléculas de señalización relacionadas fueron menores en los tejidos sanos, pero sigue tratándose de un experimento ex vivo.
El verdadero desafío de seguridad reside en los marcadores que comparten las células cancerosas y las normales. El artículo señala que la expresión de MPZL1 es más baja en la mayoría de los tejidos normales, con la excepción del útero y los testículos. Además, estas CAR-T reconocen MPZL1 humana, pero no la proteína correspondiente de los ratones, por lo que los experimentos en ratones difícilmente pueden evaluar de forma completa si atacarían tejidos humanos sanos. La menor activación en los tejidos normales ofrece un indicio preliminar, pero aún no basta para demostrar la seguridad del tratamiento en pacientes.
Contexto
El avance de las CAR-T hacia los tumores sólidos requiere abordar simultáneamente dos obstáculos: la selección de la diana y el entorno tumoral. Algunas líneas de desarrollo se centran en lograr que las células T resistan la inmunosupresión dentro del tumor; la investigación sobre MPZL1 parte del reconocimiento y trata de aprovechar las diferencias de expresión entre el tumor y los tejidos normales. Ambos enfoques abordan problemas distintos: encontrar una proteína de superficie reconocible todavía no significa que las células puedan mantener su actividad en el organismo humano.
El valor de este trabajo también radica en ampliar los métodos de búsqueda de dianas: en las regiones cromosómicas amplificadas, incluso los genes que no son impulsores oncogénicos típicos podrían codificar proteínas de superficie reconocibles por las células inmunitarias. A continuación, los investigadores deberán aclarar qué tumores presentan una expresión de MPZL1 suficiente para sustentar el tratamiento y si los órganos normales pueden tolerar este ataque. Por ahora, se trata de una vía de desarrollo respaldada por datos experimentales, cuya eficacia y seguridad en pacientes aún no se han establecido.