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Una armadura anti-TGFβ para las CAR-T: el primer ensayo en humanos muestra respuestas tumorales en cáncer de hígado avanzado
C-CAR031, dirigida contra GPC3, incorpora un receptor modificado para resistir la inmunosupresión del microambiente tumoral; entre 36 pacientes que habían recibido múltiples líneas de tratamiento, la tasa de respuesta objetiva alcanzó el 44,4%, pero la corta duración de las respuestas, los riesgos de seguridad y el diseño temprano de un solo brazo aún limitan las conclusiones.
La terapia con células CAR-T ha transformado la trayectoria terapéutica de algunos pacientes con cánceres hematológicos, pero al entrar en el terreno de los tumores sólidos se ha topado repetidamente con obstáculos: las células no solo deben encontrar las células cancerosas, sino también atravesar un entorno tumoral que reduce la respuesta inmunitaria. Un primer estudio en humanos publicado en «Nature» muestra que C-CAR031, modificada con una «armadura», puede inducir la reducción tumoral en un grupo de pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado y opciones terapéuticas limitadas, lo que aporta evidencia clínica preliminar para superar esta barrera.
C-CAR031 se obtiene de las propias células T del paciente y se dirige contra GPC3, una proteína de superficie que suele expresarse en niveles elevados en el carcinoma hepatocelular. Los investigadores también incorporaron a las células un receptor dominante negativo del TGFβ de tipo II, para hacerlas menos susceptibles a la inhibición por el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ). El TGFβ es un importante freno inmunitario en el microambiente tumoral; el objetivo de este diseño es permitir que las CAR-T mantengan su capacidad de ataque después de llegar al tumor.
En el ensayo de fase 1 y de un solo brazo NCT05155189, 36 pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado refractario que habían recibido múltiples líneas de tratamiento recibieron cuatro dosis diferentes, de entre 750.000 y 4 millones de células por kilogramo. Según el informe del estudio, las lesiones diana se redujeron en algún momento en 32 pacientes y la tasa de respuesta objetiva fue del 44,4%; la mediana de la mejor reducción tumoral fue del 41,6% y la mediana de duración de la respuesta fue de 4,4 meses.
En cuanto al tiempo de control de la enfermedad, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 4,2 meses y la mediana de supervivencia global fue de 14,2 meses. Estas cifras muestran que la terapia tiene actividad, pero no pueden demostrar directamente que sea superior a los tratamientos actuales: el ensayo incluyó pocos pacientes, no contó con un grupo de control aleatorizado y los tratamientos previos y las dosis no fueron completamente uniformes, por lo que los resultados de supervivencia aún podrían estar influidos por el estado clínico individual y los tratamientos posteriores.
La seguridad también representa un obstáculo que deberá superarse en el desarrollo posterior. De los 36 pacientes, 34 presentaron síndrome de liberación de citocinas, incluidos dos casos de grado 3; además, 9 pacientes presentaron acontecimientos adversos no hematológicos de grado 3 o superior. El equipo investigador describió el perfil general de seguridad como manejable, pero una incidencia tan elevada de síndrome de liberación de citocinas implica que el tratamiento aún debe evaluarse en entornos médicos con capacidad para monitorizar y tratar terapias celulares.
El estudio también esbozó posibles fuentes de recaída y resistencia. El análisis de muestras tumorales y la validación funcional mostraron que la pérdida del antígeno GPC3 por las células cancerosas o un aumento adicional del TGFβ dentro del tumor podrían debilitar el efecto de C-CAR031. Esto recuerda que, incluso si se añade a las CAR-T una «armadura» contra la inmunosupresión, el tumor aún puede encontrar otra vía de escape. C-CAR031 fue desarrollada anteriormente en China mediante una colaboración entre AbelZeta y AstraZeneca, y actualmente AstraZeneca la impulsa de forma independiente con el nombre AZD7003; el siguiente paso aún requiere ensayos más grandes y con un diseño controlado para confirmar si la eficacia puede mantenerse y qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.