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El marcador inflamatorio disminuyó, pero los eventos cardiovasculares no: el ensayo de fase 3 de ziltivekimab no alcanzó su objetivo
El anticuerpo contra IL-6 de Novo Nordisk mostró la actividad biológica esperada en más de 6.300 pacientes de alto riesgo, pero no redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, lo que añade incertidumbre a la estrategia farmacológica de «inhibir la inflamación para proteger el corazón».
La relación entre las enfermedades cardiovasculares y la inflamación crónica cuenta desde hace tiempo con el respaldo de numerosos estudios. Sin embargo, determinar si reducir los marcadores inflamatorios puede prevenir realmente un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular sigue siendo una prueba clínica más rigurosa. Novo Nordisk anunció que el anticuerpo experimental ziltivekimab no logró superar este umbral en el gran ensayo de fase 3 ZEUS.
ZEUS incluyó a más de 6.300 adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad renal crónica e inflamación sistémica. Los participantes presentaban una concentración de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) de al menos 2 miligramos por litro y, además del tratamiento estándar existente, fueron asignados aleatoriamente a recibir una inyección subcutánea mensual de 15 miligramos de ziltivekimab o placebo. El ensayo tuvo un diseño doble ciego y controlado con placebo.
El estudio evaluó principalmente el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de uno de tres eventos cardiovasculares adversos mayores: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal. Los resultados mostraron que la razón de riesgos de ziltivekimab frente al placebo fue de 0,99, con un intervalo de confianza del 95% de entre 0,88 y 1,11. Esto indica que el riesgo fue prácticamente igual en ambos grupos y no demostró que el tratamiento ofreciera un efecto protector estadísticamente significativo.
Este resultado resulta especialmente llamativo porque el fármaco sí produjo un efecto biológico. Ziltivekimab puede unirse a la citocina proinflamatoria IL-6. La compañía señaló que el tratamiento redujo efectivamente la IL-6 libre y la hsCRP, lo que demuestra que el fármaco alcanzó la diana prevista e inhibió la vía relacionada. Sin embargo, la mejora de los biomarcadores no se tradujo en menos eventos cardiovasculares mayores, lo que también recuerda a los investigadores que, aunque la hsCRP puede reflejar el grado de inflamación, no necesariamente puede utilizarse por sí sola como criterio indirecto de eficacia.
En cuanto a la seguridad, las proporciones generales de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves fueron similares en ambos grupos, y tampoco hubo diferencias en la mortalidad por cualquier causa. No obstante, la proporción de infecciones graves fue mayor en el grupo de ziltivekimab, en consonancia con el mecanismo por el cual la inhibición de IL-6 podría debilitar parte de las defensas inmunitarias. Por ahora, la compañía solo ha comunicado resultados resumidos y todavía no ha revelado el número específico de infecciones, los distintos criterios de valoración secundarios ni los análisis de subgrupos de pacientes. Se prevé que los datos completos se presenten en una reunión científica en 2026.
### Contexto
El resultado neutro de ZEUS no permite descartar directamente la participación de la inflamación en las enfermedades cardiovasculares ni concluir que todas las estrategias antiinflamatorias fracasarán. Lo que responde con mayor claridad es que, en este grupo de pacientes con aterosclerosis, enfermedad renal crónica y hsCRP elevada, la inhibición mensual de IL-6, aunque modificó los indicadores de laboratorio, no fue suficiente para reducir los tres eventos cardiovasculares adversos mayores. Las distintas etapas de la enfermedad, la selección de pacientes y las vías inflamatorias podrían producir resultados diferentes y aún deben evaluarse por separado.
Novo Nordisk tiene previsto continuar otros dos ensayos de resultados cardiovasculares con ziltivekimab: HERMES se centra en la insuficiencia cardíaca, mientras que ARTEMIS incluye a pacientes después de un infarto agudo de miocardio. Se prevé que ambos comuniquen resultados durante el primer semestre de 2027. El fracaso de ZEUS llevará a la compañía a reconocer un deterioro no monetario en el tercer trimestre de 2026, pero no afectará a sus perspectivas ya publicadas de beneficio operativo ajustado para todo el año. Para este fármaco y otras estrategias de desarrollo de la misma clase, será más decisivo determinar si la próxima ronda de ensayos puede encontrar beneficios en contextos clínicos distintos que volver a demostrar simplemente una reducción de los marcadores inflamatorios.