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Disminuyen los marcadores inflamatorios, pero no el riesgo cardiovascular: fracasa el ensayo de fase 3 de ziltivekimab
En más de 6.300 pacientes de alto riesgo con enfermedades cardiovasculares y renales, el anticuerpo contra IL-6 de Novo Nordisk mostró la actividad biológica prevista, pero no redujo las muertes cardiovasculares, los infartos de miocardio ni los accidentes cerebrovasculares; los datos completos y otros dos ensayos de resultados determinarán el futuro de esta vía antiinflamatoria.
Reducir las señales inflamatorias en la sangre no necesariamente evita los infartos de miocardio ni los accidentes cerebrovasculares. Novo Nordisk anunció los resultados principales del ensayo de fase 3 ZEUS. Aunque el anticuerpo monoclonal experimental ziltivekimab inhibió la vía de la interleucina-6 (IL-6) y redujo la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), no fue superior al placebo en los acontecimientos cardiovasculares graves que realmente importan a los pacientes, lo que supone un revés para la estrategia de reducir el riesgo cardiovascular residual mediante tratamientos antiinflamatorios.
ZEUS es un ensayo multinacional, doble ciego, controlado con placebo y guiado por eventos, en el que se asignó aleatoriamente a 6.376 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad renal crónica y una hsCRP de al menos 2 miligramos por litro. Además del tratamiento estándar existente, los participantes recibieron una inyección subcutánea mensual de 15 miligramos de ziltivekimab o placebo. El criterio de valoración principal consistió en tres acontecimientos cardiovasculares adversos graves: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal.
Los resultados mostraron que la razón de riesgos de ziltivekimab frente al placebo fue de 0,99, con un intervalo de confianza del 95% de 0,88 a 1,11, lo que significa que el riesgo de los acontecimientos principales fue prácticamente idéntico en ambos grupos. El fármaco sí redujo la IL-6 libre y la hsCRP, lo que demuestra que alcanzó la diana prevista; sin embargo, los cambios en los biomarcadores no se tradujeron en beneficios clínicos, lo que vuelve a poner de relieve que los indicadores indirectos no pueden sustituir a los ensayos de resultados cardiovasculares.
Estos pacientes se consideraban inicialmente el grupo de alto riesgo con mayor probabilidad de beneficiarse. El artículo sobre el diseño del ensayo muestra que la edad media de los participantes era de 69,5 años, el 65,7% tenía diabetes y el 41,3% presentaba insuficiencia cardíaca, mientras que la tasa de filtración glomerular estimada media era de solo 44,5 mL/min/1,73 m². La enfermedad renal crónica suele ir acompañada de inflamación sistémica y un riesgo cardiovascular elevado, por lo que ZEUS no solo puso a prueba la hipótesis antiinflamatoria, sino que también incluyó de antemano criterios de valoración secundarios como los acontecimientos cardiovasculares ampliados, los acontecimientos de insuficiencia cardíaca, la mortalidad por cualquier causa y un criterio compuesto renal; estos resultados aún no se han publicado en su totalidad.
En cuanto a la seguridad, Novo Nordisk afirmó que las proporciones globales de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves fueron similares en ambos grupos, y que tampoco hubo diferencias en la mortalidad por cualquier causa. Sin embargo, la proporción de infecciones graves fue mayor en el grupo de ziltivekimab, en consonancia con los posibles riesgos de inhibir la señalización inmunitaria de IL-6. La empresa no ha proporcionado por ahora las cifras reales de acontecimientos, los tipos de infección ni los datos de cada criterio de valoración secundario, por lo que todavía no es posible evaluar íntegramente los riesgos y los posibles beneficios localizados.
El fracaso de ZEUS aún no ha detenido todo el programa de desarrollo. Novo Nordisk planea continuar los ensayos de resultados cardiovasculares HERMES y ARTEMIS, centrados respectivamente en pacientes con insuficiencia cardíaca y pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio, cuyos resultados se esperan para el primer semestre de 2027. Determinar si las distintas etapas de la enfermedad y los diferentes entornos inflamatorios generan respuestas distintas será clave para establecer si la inhibición de IL-6 aún tiene un lugar en la práctica clínica.
La empresa prevé presentar los resultados completos de ZEUS en una conferencia científica en 2026. El fracaso del ensayo no afecta a sus perspectivas de beneficio operativo ajustado para 2026, pero dará lugar al reconocimiento de un deterioro no monetario en el tercer trimestre. Por ahora, el mensaje más claro es que ziltivekimab puede modificar la biología de la inflamación, pero no alteró el resultado cardiovascular principal en este grupo de pacientes con comorbilidad cardiovascular y renal. Habrá que esperar al análisis completo para saber si existe un subgrupo identificable que se beneficie, algo que no puede inferirse de los datos principales.