¿Cómo toman prestado las células cancerosas un programa de reparación para emprender su viaje? ZFP36L2 conecta la regeneración intestinal con la metástasis del cáncer colorrectal

Tras una lesión intestinal, las células maduras pueden retroceder temporalmente y recuperar la capacidad de las células madre para reparar el tejido. Un estudio publicado en «Nature» muestra que el cáncer colorrectal podría apropiarse del mismo programa de supervivencia para reconstruir el tumor después de abandonar el tumor primario y llegar a órganos distantes; quien coordina esta transición es la proteína de unión al ARN ZFP36L2.

El equipo de investigación analizó datos unicelulares de colon humano normal, tumores primarios y lesiones metastásicas, y descubrió que ZFP36L2 presenta una expresión destacada en células similares a células madre intestinales positivas para LGR5. Estudios de secuenciación anteriores mostraron que alrededor del 5% al 10% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones en ZFP36L2, muchas de las cuales podrían provocar la pérdida de función de la proteína, lo que sugiere que su relación con el destino de las células tumorales no es una mera asociación.

En dos modelos murinos de lesión intestinal, la eliminación de Zfp36l2 impedía que las células maduras regresaran a un estado de células madre positivas para LGR5, lo que dejaba incompleta la reparación intestinal; los organoides generados a partir de tejidos de ratón también mostraban mayores dificultades para regenerarse. Estos resultados sitúan a ZFP36L2 como un interruptor necesario para la «desdiferenciación» posterior al estrés, y no solo como un marcador de células madre.

Los experimentos sobre el cáncer ofrecen un panorama más complejo. El equipo redujo ZFP36L2 en cuatro líneas de organoides de cáncer colorrectal derivados de pacientes y las trasplantó a ratones: en algunos modelos disminuyó la carga metastásica en hígado y pulmón, lo que indica que, si las células cancerosas no pueden regresar al estado típico de células madre positivas para LGR5, les resulta más difícil completar la siembra y el crecimiento metastásicos. Sin embargo, las células metastásicas que originalmente presentaban una mayor plasticidad aún podían optar por vías de diferenciación atípicas, como estados de tipo escamoso o neuroendocrino; en los datos clínicos, estos estados heterogéneos están asociados con peores resultados.

En cuanto al mecanismo, ZFP36L2 reconoce secuencias ricas en AU dentro de las regiones no traducidas 3′ de los ARN mensajeros relacionados con el estrés y forma condensados biomoleculares dependientes del ARN, capaces de agregarse y dispersarse dinámicamente, que ayudan a degradar el ARN y poner fin a la respuesta al estrés. La disociación de tejidos, la ausencia de factores de crecimiento y dosis bajas de irinotecán pueden promover la formación de estos condensados; en cambio, las mutaciones truncantes frecuentes en los tumores de pacientes pierden esta capacidad, conectando la mutación genética, el metabolismo del ARN y la transición del estado celular en una cadena mecanística.

Este trabajo amplía los resultados preliminares presentados por el equipo de investigación en una conferencia sobre investigación del cáncer en 2025; los datos correspondientes de secuenciación de ARN humano también se han incorporado a la base de datos GEO. Ofrece una nueva vía terapéutica, pero aún no demuestra que inhibir directamente ZFP36L2 permita tratar el cáncer de forma segura: las pruebas actuales proceden principalmente de ratones, organoides y análisis de asociaciones en muestras humanas, y ZFP36L2 también participa en la reparación intestinal normal; bloquearlo podría reducir las metástasis típicas, pero también seleccionar estados celulares alternativos más heterogéneos.